主题一：免疫耐受与免疫调节（Immune Tolerance & Regulation）

免疫耐受确保免疫系统不攻击“自己”，而免疫调节则精密控制免疫应答的强度与时限，二者共同维持机体的免疫稳态

1. 免疫耐受的诱导因素（与免疫应答反之）

1) 抗原性状：

① 可溶性、小分子、结构单一的抗原易引发免疫耐受

② 颗粒状、大分子、结构复杂的抗原易引起免疫应答

2) 抗原剂量：

① 适量剂量引起免疫应答

② 过高或过低剂量，容易诱发免疫耐受

③ TD抗原：高、低剂量均可诱导免疫耐受；低剂量主要诱导T细胞耐受（T细胞：

需要的剂量较B细胞少； 发生快、持续时间长）

④ TI-2抗原：需要高剂量，主要诱导B细胞耐受

3) 抗原刺激时间：

① 短期刺激容易诱发免疫应答

② 长期、慢性刺激则易诱发免疫耐受

4) 进入途径：

容易诱发免疫耐受的途径依次为：口服>静脉>呼吸道>肌肉注射>腹腔注射>皮下注射>皮内注射

5) 佐剂使用：

① 抗原（尤其是蛋白抗原）单独使用，容易诱发免疫耐受

② 佐剂联合使用，易引发免疫应答

6) 免疫系统成熟程度

① 免疫系统发育早期比成熟后容易诱发免疫耐受

7) 免疫状态：

① 免疫健康状态通常不易诱发免疫耐受；

② 免疫功能低下（如恶病质），长期使用免疫抑制剂，则容易诱发免疫耐受

2. 免疫耐受的微观机制

A. 中枢耐受（Central Tolerance）—— 胚胎期及出生后早期于中央免疫器官形成

  • T细胞中枢耐受/阴性选择（Negative Selection）： 胸腺皮质-髓质交界处的未成熟T细胞通过其TCR识别胸腺髓质上皮细胞（mTEC）及树突状细胞（DC）提呈的自身抗原肽-MHC复合物（依赖核心转录因子 AIRE（自身免疫调节因子） ），凡是与自身抗原具有高亲和力的T细胞克隆，均被诱导发生自发性凋亡（由Bim、Fas等凋亡蛋白介导）
  • tTreg的产生： 部分与自身抗原具有中等偏高亲和力的T细胞不发生凋亡，而是分化为天然调节性T细胞（tTreg）
  • B细胞中枢耐受： 骨髓中未成熟B细胞若与自身抗原高亲和力结合，可开启受体编辑（Receptor Editing），重新排列轻链基因以改变抗体特异性；若编辑失败则诱导克隆清除；若结合弱抗原，则导致表面mIgM表达下调，进入克隆无能状态

B. 外周耐受（Peripheral Tolerance）—— 清除或控制“中枢漏网”的自身反应性成熟淋巴细胞

  • 克隆失能（Clonal Anergy）： T细胞活化需要双信号。若APC仅提呈第一信号（pMHC-TCR），而缺乏第二信号（共刺激分子如B7/CD80/CD86缺乏，无法结合T细胞表面的CD28），T细胞将进入长期无法活化的失能状态
  • 活化诱导的细胞死亡（AICD）： 1）活化诱导的细胞死亡（Activation induced cell death, AICD）：活化后的T细胞同时上调FasL和Fas，在抗原清除后，IL-2减少，则容易受免疫调节细胞（或T细胞自身）上高表达的FasL作用，诱导凋亡（外源性细胞凋亡）2）内源性细胞凋亡（长期抗原刺激，但缺少共刺激信号）
  • 免疫抑制（Immunosuppression）： 外周的调节性细胞（如 Foxp3+ Treg细胞、M2型巨噬细胞、MDSC髓源性抑制细胞）主动抑制。Treg通过高表达 CTLA-4 、IL-2α链竞争性结合共刺激分子与活化细胞因子，或分泌抑制性细胞因子 TGF-β、IL-10、颗粒酶、穿孔素直接下调周围效应T细胞的活性
  • 免疫隔离与豁免（Immune Privilege）： 生理结构屏障（如血脑屏障、血睾屏障）使自身抗原无法进入外周淋巴结。这些“免疫豁免区”局部高表达 FasL（主动杀死侵入的活化T细胞）及大量 TGF-β

3. 免疫调节的多层次网络

  • 分子水平调节：
    • 独特型网络：针对抗体 CDR（=HVR） 区产生抗独特型抗体为Ab2β，针对抗体非 CDR 的V区（FR）产生的抗独特型抗体为Ab2α。诱导产生Ab3—抗感染免疫；诱导产生Ab2—除去Ab1，防治自身免疫病（2/3……n表示抗Abn-1）
    • 抗体的负反馈： IgG 与游离抗原结合形成的 IC 或抗独特型网络产生抗膜 IgM 抗体，其抗原端结合B细胞表面的BCR，Fc段结合B细胞表面的抑制性Fc受体 FcγRIIb （FcγRII-B1/B2，区别在于前者会摄取调理抗原，后者不会），形成受体交联效应，激活其胞质区的 ITIM 基团，传导负阻断信号，终止B细胞产生抗体
    • 抗体的中和作用、激活补体作用、结合FcR、通过胎盘产生被动免疫效应
    • 免疫检查点： 正调控（B7结合CD28传导活化信号）；负调控（活化T细胞表达的CTLA-4与B7亲和力更高，竞争并反向胞吞B7；PD-1结合PD-L1/PD-L2后激活磷酸酶SHP-2，去磷酸化活化通路，诱导T细胞耗竭）
    • 补体的正负反馈调节（负向：C1INH、DAF、I因子等）；遗传性血管神经性水肿：C1INH基因缺陷使C2、C4裂解失控导致血管通透性增加，反复发作皮肤黏膜水肿，喉头水肿致死
    • 细胞因子
    • 固有免疫 TLR 抑制信号：PKB及凋亡信号调节激酶（ASK1）、IRAK-M：IL-1受体相关激酶M、SOCS-1：I型细胞因子信号转导抑制因子

补体的负反馈调节作用

TLR信号调控

  • 细胞水平调节：
    • Th1/Th2平衡与巨噬细胞极化： Th1分泌IFN-γ促进M1型巨噬细胞活化（促炎、抗感染）；随着抗原清除，环境信号驱动其向M2型巨噬细胞转换（分泌IL-10、TGF-β，下调免疫应答，启动组织修复）
  • 整体/神经-内分泌-免疫轴调控：
    • 免疫应答产生的促炎因子（IL-1、IL-6、TNF-α）激活下丘脑-脾脏-肾上腺皮质轴（HPA轴），刺激机体分泌糖皮质激素，通过抑制 NF-κB 的活性全方位下调促炎因子的转录，防止细胞因子风暴

主题二：超敏反应（Hypersensitivity）与自身免疫病

超敏反应是机体对异常抗原发生过度或病理性的免疫应答。临床上许多自身免疫病（AID）的核心组织损伤就是由Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型超敏反应机制所介导的

引起自身免疫病的因素包括如下几类：

  1. 自身抗原因素
    • 免疫隔离部位抗原的释放
    • 自身抗原的改变（性质+量）：性质改变，如药物相关溶血经半抗原-载体效应使得血细胞发生免疫性溶血、IgG 变性形成类风湿因子；量的改变，如甲状腺受损时甲状腺球蛋白升高打破低带耐受
    • 外源性物质与自体抗原形成交叉抗原：风湿性心内膜炎
    • 自身抗原的表位扩展（不在阴性选择耐受谱内的隐蔽抗原暴露）
  2. 自身免疫缺陷
    • 阴性选择缺陷
    • 活化诱导的细胞死亡（Activation Induced Cell Death,AICD）障碍
    • Treg 功能异常
    • HLA基因多态性
  3. 环境、年龄、性别因素

全身性与器官特异性自身免疫病（注：I 型糖尿病已被划分为全身性自身免疫病）

1. Ⅰ型超敏反应（速发型 / IgE介导）

  • 核心机制： 变应原诱导不成熟T细胞分化为 Th2 细胞，分泌 IL-4、IL-13，促使B细胞发生类别转换产生特异性 IgE。IgE 的 Fc 段与肥大细胞/嗜碱性礼细胞表面的高亲和力受体 FcεRI 牢固结合（致敏）。相同变应原再次进入时与IgE发生交叉链接（Cross-linking），触发脱颗粒，释放预存介质（组胺、激肽原酶）及新合成介质（白三烯LTs、前列腺素PGD2），导致血管通透性增加、平滑肌痉挛。迟发相（4~6小时）由 IL-5 等招募的嗜酸性粒细胞介导慢性炎症
  • 典型疾病： 青霉素过敏性休克、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、荨麻疹
  • 治疗原则：检出变应原避免接触；脱敏治疗；药物治疗；单抗

2. Ⅱ型超敏反应（细胞毒型 / 抗体介导的细胞损伤）

  • 核心机制： 抗体（IgG/IgM）与固定在细胞表面或组织基底膜上的抗原结合，通过三种途径导致细胞损伤：①激活补体经典途径导致膜攻击复合物（MAC）裂解细胞（CDC）；②通过FcγR或C3b介导巨噬细胞的调理吞噬；③通过NK细胞表面的FcγRIII（CD16）介导ADCC效应。此外，还可通过结合特异性受体介导细胞功能异常
  • Ⅱ型超敏反应介导的非自身免疫病疾病
    • 急性风湿热： 溶血性链球菌细胞壁蛋白质与人心肌细胞有交叉抗原，感染引起心脏瓣膜损伤、心内膜炎和心肌炎
    • 链球菌感染后性肾小球肾炎（PSGN）：链球菌与肾小球基底膜存在共同抗原；链球菌感染后导致的肾小球基底膜抗原结构改变（约占20%） 注：链球菌感染也可导致 III 型超敏（急性肾小球肾炎，免疫复合物沉积上皮下形成驼峰状沉积物）
    • 药物过敏性血细胞减少症： 青霉素等药物与血细胞膜蛋白或血浆蛋白结合获得免疫原性（半抗原-载体效应）
  • Ⅱ型超敏反应介导的自身免疫病：
    • B型胰岛素抵抗综合征（Type B Insulin Resistance）：患者体内产生了针对胰岛素受体（IR）的自身抗体（抗胰岛素受体抗体），空间阻断了胰岛素与受体的正常结合
    • 自身免疫性溶血性贫血（AIHA）/ 免疫性血小板减少性紫癜（ITP）： 产生针对自身红细胞或血小板表面的自身抗体，导致细胞在外周血或脾脏中被补体裂解或被巨噬细胞吞噬清除
    • 肺出血肾炎综合征（Goodpasture综合征，⊆\subseteq 急进型肾小球肾炎I型）： 产生针对肺泡和肾小球基底膜Ⅳ型胶原α3链的自身抗体（偶可发于呼吸道病毒感染之后），抗体固定在基底膜上激活补体与中性粒细胞，导致严重的局部出血与肾炎
    • Graves病（毒性弥漫性甲状腺肿）： 产生针对TSH（促甲状腺激素）受体的刺激性自身抗体，该抗体模拟TSH的功能，持续激活甲状腺细胞，导致甲亢（属于功能异常型）激活型抗体
    • 重症肌无力（MG）： 产生针对神经肌肉接头处乙酰胆碱受体（AChR）的阻断性自身抗体，介导受体内化并降解，阻断神经信号传递，导致肌肉无力（属于功能阻断型）

糖尿病类别

糖尿病分型核心分子/病理缺陷免疫学归属胰岛素分泌状态
1型 (T1DM)免疫介导的β细胞选择性破坏Ⅳ型超敏反应绝对缺乏
2型 (T2DM)IRS-1等通路受阻，伴β细胞代偿不全固有/代谢性炎症（非超敏）相对不足/早期高胰岛素
特殊类型 (单基因/继发)基因突变（如GCK）或原发病破坏视具体病因而定（如B型抵抗属Ⅱ型超敏）视病因演变而定
妊娠期 (GDM)胎盘反调节激素引发的一过性外周抵抗代谢应激（非超敏）相对不足

3. Ⅲ型超敏反应（免疫复合物型 / 血管炎型）

  • 核心机制： 体液中游离的可溶性抗原与相应抗体（IgG/IgM）结合，在抗原轻微过剩时形成中等大小的循环免疫复合物（IC）。这些IC①因理化性质、数量、大小等因素或机体清除IC能力下降不易被吞噬清除；② 在血管壁通透性因C3a、C5a而增加时；③随血流沉积在高压、流速慢的微血管壁（如肾小球基底膜、关节滑膜）或动脉交叉口形成涡流处。沉积的IC激活补体产生 C3a、C5a，募集嗜碱粒、肥大细胞释放组胺增加血管壁通透性并趋化中性粒细胞附着在基底膜上发生“挫折抽吸（Frustrated Phagocytosis）”，向细胞外释放大量溶酶体酶、活性氧（ROS），导致血管壁发生纤维素样坏死；血小板、肥大细胞等释放PAF损伤组织，使局部血小板聚集，激活，促血栓
  • Ⅲ型超敏反应介导的外来抗原免疫复合物沉积：
    • 血清病：初次大量注射异种蛋白（异种动物血清，如抗破伤风毒素和抗蛇毒血清）或半抗原类药物（青霉素）所致，基本特征为发热、皮疹、淋巴结肿大、关节痛和一过蛋白尿。血清病具有自限性，停止注射抗毒素后症状可自行消退
    • 链球菌感染后性肾小球肾炎（PSGN）： 一般发生在链球菌感染2~3周，抗链球菌抗体与链球菌抗原形成IC，沉积在肾小球基底膜（主要病因）
    • Arthus反应：实验性局部III型超敏反应，反复皮下注射马血清---机体产生IgG---再次注射后，形成IC沉积，激活补体，结合FcγRIII诱导肥大细胞脱颗粒→局部血管炎
    • 类Arthus反应：可见于胰岛素依赖型糖尿病患者，反复注射胰岛素出现注射局部红肿、出血、坏死等炎症反应
  • Ⅲ型超敏反应介导的自身免疫病：
    • 系统性红斑狼疮（SLE）： 患者体内产生抗双链DNA（dsDNA）等大量抗核抗体，与全身脱落的自身核抗原结合形成大量的循环IC，沉积于全身小血管、皮肤、关节和肾小球，导致全身性小血管炎及狼疮性肾炎
    • 类风湿关节炎（RA）： 变性IgG刺激机体产生自身抗体（类风湿因子 RF，多为IgM型）。RF与变性IgG结合形成IC，沉积于关节滑膜腔，激活补体并招募中性粒细胞，导致慢性滑膜炎及软骨破坏

4. Ⅳ型超敏反应（迟发型超敏反应 / T细胞介导）

  • 核心机制： 发生缓慢（24~72小时），不依赖抗体，由CD4+ Th1/Th17细胞或CD8+ CTL细胞介导。Th1细胞释放 IFN-γ/MCP-1（趋化巨噬、淋巴）/TNF（促进黏附分子表达）等激活巨噬细胞，导致慢性炎症和肉芽肿形成；Th17刺激非免疫细胞分泌趋化因子(IL-8)，募集单核与中性粒细胞；CD8+ CTL则通过穿孔素/颗粒酶或Fas/FasL途径直接杀伤靶细胞
  • 非自身免疫性Ⅳ型反应：
    • 接触性皮炎：变应原常为油漆、染料、化妆品、某些药物等，形成半抗原-载体
    • 结核菌素皮试实验：皮内注射结核分枝杆菌细胞壁纯蛋白衍生物(PPD)，72小时后观察局部皮肤硬结的程度
    • 结核病：结核杆菌抵抗Mφ的杀菌效应，引起局部慢性迟发型超敏反应，致敏T细胞连续释放出细胞因子导致大量Mφ聚集，形成肉芽肿，在缺氧及Mφ、T细胞作用下，最终呈现干酪样坏死
    • 乳糜泻：遗传性，表达HLA-DQ2，组织转谷氨酰胺酶（tTG）处理麸质消化产物之一麦醇溶蛋白后使之更容易被局部APC摄取处理，激活CD4+T产生IFN-γ；麦醇溶蛋白衍生物可诱导肠上皮释放IL-15，激活固有层DC及肠上皮表达MIC-A，CD8+T上的NKG2D识别后者以及通过FasL-Fas配体杀伤肠上皮
    • 青霉素油膏局部应用
  • Ⅳ型超敏反应介导的自身免疫病：
    • Ⅰ型糖尿病（T1DM）： 自身反应性 CD8+ CTL 细胞特异性识别并持续杀伤胰岛β细胞，导致胰岛素绝对缺乏
    • 多发性硬化症（MS）： 自身反应性 Th1 和 Th17 细胞透过血脑屏障，识别中枢神经系统的髓鞘碱性蛋白（MBP），释放IFN-γ和IL-17招募巨噬细胞，引发髓鞘脱失及神经损伤

故可见青霉素可以诱导产生四种超敏

过敏性休克—Ⅰ型

结合于血细胞—Ⅱ型

结合血清蛋白—Ⅲ型

青霉素油膏局部应用—Ⅳ型

主题三：免疫缺陷病（Immunodeficiency Disease）

免疫缺陷病是由于免疫系统遗传突变（原发性）或后天环境损伤（获得性）导致的免疫组分发育障碍。矛盾的是，许多原发性免疫缺陷病会伴随严重的自身免疫病

1. 原发性免疫缺陷病（PID）

A. 联合免疫缺陷病（T & B细胞均受损）

  • X-连锁重症联合免疫缺陷（X-SCID）： 细胞因子受体共同γ链（γc）基因突变。导致IL-2、IL-4、IL-7、IL-15等受体失效。其中 IL-7 信号中断导致胸腺内早期T细胞发育完全停滞，IL-15 故障导致NK发育受阻，表型为T(-)B(+)NK(-)，免疫功能几乎完全丧失
  • ADA（腺苷脱氨酶）/嘌呤核苷磷酸酶（purine nucleosidephosphorylase, PNP）缺陷型SCID： 常染色体隐性遗传，毒性代谢产物在淋巴细胞内恶性蓄积，破坏DNA合成，导致T、B细胞大量凋亡
  • Omenn综合征：RAG1/2蛋白酶缺陷，无法产生成熟的 TCR 及 BCR

B. B细胞发育及抗体缺陷

  • X-连锁无丙种球蛋白血症（XLA / Bruton病）： 布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）基因突变。Btk 是 Pre-BCR 向成熟 BCR 分化信号中的关键激酶，突变导致骨髓中前B细胞发育完全停滞，外周血无成熟B细胞，血清中各类免疫球蛋白几近消失
  • 高 IgM 血症：由于B细胞上与T细胞相互作用的CD40分子缺陷，得不到CD4+T细胞上CD40L的信号辅助，或B细胞中介导抗体类别转换的活化诱导的胞苷脱氨酶（AID）基因突变造成

C. T细胞发育缺陷

  • DiGeorge综合征（先天性胸腺发育不全）： 胚胎发育期第3、4咽囊发育障碍（多伴22q11.2微缺失），胸腺基质无法形成导致T细胞成熟受阻，伴有甲状旁腺功能低下导致的低钙抽搐
  • 裸淋巴细胞综合征（bare lymphocytesyndrome, BLS）：编码II类反式激活剂（CIITA）分子的基因突变，导致胸腺上皮细胞上MHC II类分子表达较低。TAP1、TAP2或tapasin基因突变导致MHC I类分子缺陷
  • TCR-CD3复合体相关基因突变导致T细胞活化缺陷

D. 固有免疫缺陷

  • 慢性肉芽肿病（CGD）： NADPH氧化酶成分（如gp91phox）基因突变，吞噬细胞无法启动呼吸爆发（Respiratory Burst）产生活性氧（ROS），导致病原体被胞吞却无法被杀死，在胞内持续刺激引发以慢性肉芽肿为特征的病变
  • 遗传性血管神经性水肿：C1INH 基因缺陷使C2、C4裂解失控导致血管通透性增加，反复发作皮肤黏膜水肿，喉头水肿致死
  • 阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmal nocturnalhemoglobinuria, PNH）：编码磷脂酰肌醇N糖基化修饰酶的PIGA基因缺失，导致补体溶细胞效应无法被抑制，发生补体介导的溶血

E. 免疫缺陷引发的自身免疫综合征（原发性缺陷导致的AID）

  • APECED（Autoimmune Polyendocrinopathy）： 由于 AIRE 基因突变导致的中枢耐受缺陷。胸腺无法表达外周器官的自身抗原，导致大量自身反应性T细胞漏向外周，引发多腺体自身免疫综合征（甲状旁腺、肾上腺皮质等全方位自身免疫破坏）
  • IPEX综合征： 由于 Foxp3 基因突变导致外周调节性T细胞（Treg）完全缺失。机体失去核心的外周免疫抑制能力，表现为严重的X-连锁免疫失调、多内分泌腺病及肠病
  • 早期补体成分缺陷（C1/C2/C4缺陷）： 补体早期成分缺陷导致机体无法高效清除循环免疫复合物（IC），游离IC长期存在并沉积，从而诱发高发病率的系统性红斑狼疮（SLE）

2. 获得性免疫缺陷病（AID）—— 艾滋病（AIDS）

  • 发病机制： 人类免疫缺陷病毒（HIV）表面的包膜糖蛋白 gp120 特异性结合人类T细胞、巨噬细胞表面的 CD4 分子，并利用辅助受体 CXCR4 或 CCR5 实现膜融合
  • CD4+ T细胞耗竭机制： 病毒在胞内大量复制导致宿主细胞裂解；未感染的CD4+ T细胞受病毒蛋白刺激发生热亡（Pyroptosis）或自发凋亡；CD8+ CTL在清除病毒时误杀被感染的CD4+ T细胞
  • 结果： CD4+ T细胞进行性减少（降至低于 200 cells/μL 时进入AIDS发病期），导致严重的卡氏肺孢子虫肺炎（PCP）、巨细胞病毒（CMV）等机会性感染及卡波西肉瘤（KSHV 感染相关）。现多采用高效抗逆转录病毒疗法（HAART）控制

主题四：移植免疫（Transplantation Immunology）

移植免疫的本质是受者免疫系统对移植物同种异型抗原（主要为HLA/MHC分子）发起的特异性排斥

1. 同种异型抗原识别的双重途径

  • 直接识别（Direct Recognition）： 受者的T细胞直接识别供者APC（移植物内的“过客淋巴细胞”）表面的异体MHC分子及其结合的抗原肽。异体MHC的立体构象极易直接激活受者高比例的T细胞克隆，反应极其剧烈、快速，是急性排斥反应的核心驱动力
  • 间接识别（Indirect Recognition）： 供者的MHC等同种抗原脱落后，被受者自身的APC摄取、加工、处理，然后以“受者MHC-供者抗原肽”的形式提呈给受者T细胞。符合经典的自适应免疫规律，反应发生较慢，主要介导抗体产生及慢性排斥反应
排异类型直接识别间接识别
APC来源供者APC受者APC
T细胞识别的抗原供者自身抗原肽-供者
MHC分子复合物；
非己抗原肽-供者MHC分
子复合物		供者MHC抗原肽-受者
MHCI类分子复合物
受者效应T细胞CD8+CTL为主，
CD4+Th1细胞为辅		CD4+Th1、Th17细胞为
主，CD4+Th2细胞为辅
效应T细胞数/T细胞总数1/100～10/1001/100,000～1/10,000
同种异型排斥反应程度强烈较弱
同种异型排斥反应时间较短较长
作用时相早期急性排斥反应中晚期急性排斥反应、
慢性排斥反应

2. 排斥反应的病理分类与分子机制

排异反应的强度排序：皮肤、肾、心、胰、肝脏依次减弱；肝一般不需要HLA配型（HLA表达水平低；组织特异性抗原免疫原性低；过路白细胞主要为不成熟DC，可诱导免疫耐受）

HLA 配型中重要性依次为：HLA-DR > HLA-B > HLA-A

  • 超急性排斥反应（Hyperacute Rejection）：
    • 时相： 吻合血管开放后的数分钟至数小时内
    • 机制： 受者体内预存有针对供者特异性的抗体（如ABO血型抗体、抗MHC预存抗体）。血流通过时，抗体迅速结合在移植物血管内皮细胞上，强效激活补体经典途径，产生大量膜攻击复合物（MAC）以及补体激活产生的活性片段（C3a，C5a等），导致血管通透性增加、中性粒细胞浸润 → 血管内皮损伤、血小板聚集、局部微血栓形成，引发移植物微血管的急性机械性闭塞与纤维素样坏死
    • 预防：移植前进行 HLA 交叉配型与 ABO 血型鉴定
  • 急性排斥反应（Acute Rejection）：
    • 时相： 移植术后数天至数周内最易发生
    • 机制： CD8+ CTL 通过直接识别途径激活，大举浸润移植物实质，释放穿孔素和颗粒酶直接杀伤实质细胞；CD4+ Th1细胞 释放淋巴因子招募并激活巨噬细胞，引起局部实质坏死；NK细胞执行 missing-self 识别，释放颗粒酶、穿孔素；伴有抗体介导的急性血管内皮炎
    • 防治：加大免疫抑制剂的用量可以缓解
  • 慢性排斥反应（Chronic Rejection）：
    • 时相： 术后数月至数年进行性发生
    • 机制： 属于持续慢性的间接免疫损伤。血管内皮反复受损，局部持续释放生长因子（如 PDGF、TGF-β），刺激血管平滑肌细胞大量向内膜迁移并恶性增殖，导致血管壁内膜进行性向心性增厚、管腔狭窄闭塞，移植物器官发生慢性缺血、间质纤维化及实质细胞萎缩
    • 对免疫抑制剂疗法不敏感
  • 移植物抗宿主反应（GVHR）：
    • 机制： 常见于骨髓/造血干细胞移植。当移植物中含有大量有免疫活性的T细胞，而受者处于严重免疫抑制状态时，移植物中的供者T细胞反客为主，识别受者的MHC/mH（次要组织相容性抗原，多数情况下由此引起）分子并对其全身组织（皮肤、肠道、肝脏）发起特异性免疫攻击

3. 预防与应对策略

移植物预处理：

实质脏器移植时，应清除其中的过路白细胞，以减轻HVGD；骨髓移植时，应去除其中的T细胞，以防GVHD

受者预处理：

主要使用针对T细胞的抗体（如兔抗人胸腺细胞抗体）对受者进行免疫抑制诱导，同时根据需要使用血浆置换术去除体内预存抗体

免疫抑制剂使用：

药   物作用机制
皮质类固醇抑制NF-KB的活性、最终抑制细胞因子与炎症介质的合成与释放
CsA和FK506抑制转录因子NFAT活化→阻断T细胞内IL-2基因的转录→抑制IL-2依赖
的T细胞活化
雷帕霉素阻断IL-2诱导的T细胞增殖
吗替麦考酚酯(MMF)抑制鸟苷合成，选择性阻断T、B淋巴细胞增殖
环磷酰胺破坏DNA结构，从而抑制DNA复制和蛋白质合成，阻止细胞分裂
硫唑嘌呤抑制嘌呤和嘧啶核苷酸合成代谢从而抑制淋巴细胞增殖
抗CD3单抗与T细胞CD3分子结合，诱发吞噬或补体介导的溶细胞作用，清除T细胞
抗IL-2R单抗阻断IL-2与其受体结合，抑制T细胞增殖
CTLA4-Ig阻断APC表面B7分子与T细胞表面CD28分子结合，抑制T细胞活化
抗CD40L抗体阻断CD40L与巨噬细胞表面CD40结合，抑制巨噬细胞活化

诱导免疫耐受

主题五：黏膜免疫

黏膜免疫系统（Mucosal Immune System）构成了人体抵御病原体入侵的初级屏障，其功能复杂性体现为在应对海量抗原时，必须在“诱导免疫耐受”与“启动爆发式防御”之间维持精密的动态平衡

黏膜免疫系统由黏膜上皮（物理屏障、化学屏障、微生物屏障）、黏膜相关淋巴组织（mucosal-associated lymphoid tissue，MALT）、栖居菌群构成，包括：

肠相关淋巴组织 (GALT)
小肠派尔集合淋巴结(Pyer's Patches)、独立淋巴滤泡、阑尾、弥散免疫细胞等
鼻咽相关淋巴组织 (NALT)
扁桃体、腺体
支气管相关淋巴组织 (BALT）
泌尿生殖道的黏膜相关淋巴组织
外分泌腺：泪腺、唾液腺、泌乳期的乳腺等

分泌片 SP 是 pIgR（结合 sIgA 介导囊泡运输）的胞外水解段，与 sIgA 的 FcαRI 结合从而①阻断sIgA与 FcαRI 结合②保护铰链区免受降解③与黏蛋白结合从而使 sIgA 结合于黏膜表面

激活经典途径补体作用：IgM五聚体＞IgG3＞IgG1＞IgG2

1. 组织架构与微环境分区

黏膜相关淋巴组织（MALT）呈现高度的解剖分区：

  • 诱导区 (Inductive Sites)： 以肠道派尔集合淋巴结 (Peyer's Patches) 为代表，是抗原摄取与淋巴细胞激活的关键位点

派尔集合淋巴结结构

  • 效应区 (Effector Sites)： 包括黏膜上皮层与固有层 (Lamina Propria) ，是效应细胞归巢及执行防御功能的枢纽
    • 上皮层：包括树突状细胞的突起伸入肠腔的部分以及IEL。上皮内淋巴细胞（intraepithelial lymphocyte，IEL）是分布在上皮细胞间的较小的淋巴细胞，肠道 IEL 几乎全部是 T 细胞，多分布在覆盖 PP 的上皮组织中；多为γ：δ T 细胞；约 80% 的 IEL 呈现 CD8+ 表型，但只分泌少量细胞因子
      • IEL：CD8αβ+TCRαβ+T Cells (aIEL, CD8+ CTL)直接识别MHC-抗原肽；
        CD8αα+TCRαβ+T或CD8αα+TCRγδ+T Cells (bIEL)是特殊的黏膜T细胞，属于固有样淋巴细胞，高水平表达C-型凝聚素受体NKG2D，不需预先活化，NKG2D直接识别和杀伤表达MIC-A和MIC-B的上皮细胞（损伤、应激、突变或病毒感染），释放抗菌肽、TGF-β消除炎症

a/bIEL的作用方式

  • 固有层：CD4+ 与 CD8+ T 细胞的比例约 3︰1，多见效应 Th1 细胞和 Th17 细胞。CD103+ DC 产生的 IL-12、TGF-β及视黄酸（retinoic acid，RA）诱导黏膜耐受及sIgA产生；CD11b+DC产生的IL-10可促使初始 T 细胞转化为抗原特异 Foxp3+ iTreg。还包括固有淋巴样细胞：ILC1、ILC2、ILC3、LTi细胞、NK细胞；黏膜相关恒定 T 细胞（mucosal associated invariant T cell，MAIT 细胞，MR1提呈核黄素）；黏膜B细胞（PP内主要为B2）

2. 特化抗原摄取与采样机制

黏膜上皮屏障通过特化机制实现抗原的主动采样：

  • M细胞 (Microfold cells)： 通过穿胞作用 (Transcytosis) 将肠腔内抗原完整转运至黏膜下方的树突状细胞 (DC) 聚集区
  • DC的跨上皮采样： 固有层内的某些 DC 亚群（如 CD103+ DC）能够延伸其树突穿过上皮细胞间的紧密连接，在维持屏障完整性的前提下直接捕捉肠腔内抗原

3. 淋巴细胞的“归巢”编程与循环

效应淋巴细胞的归巢是黏膜免疫精确性的体现：

  • 视黄酸编程： 肠道 DC 在代谢维生素A产生视黄酸 (Retinoic Acid, RA) 后，会赋予活化的淋巴细胞特异性的归巢表型
  • 归巢指令系统： 经编程后的细胞上调表达 α4β7\alpha_4\beta_7 整合素（结合内皮细胞表面的 MAdCAM-1）与趋化因子受体 CCR9（识别上皮分泌的 CCL25），从而实现淋巴细胞向肠道黏膜的精准迁移与定位。详见此处↗️

4. 效应防御机制：分泌型 IgA (sIgA)

sIgA 是黏膜防御的核心武器，其分泌受控于特定的类转换环境：

  • 类别转换与分泌： 在 TGF-β 、BAFF 及 APRIL 等微环境因子的调控下，B 细胞发生 IgA 类转换。二聚体 IgA 通过上皮细胞基底面的 多聚免疫球蛋白受体 (pIgR) 进行跨细胞转运，并在分泌过程中获得分泌小体保护，免受蛋白酶水解。 sIgA 主要通过中和作用防止病原体与毒素附着于黏膜表面，而非诱导炎症反应

5. 黏膜免疫的稳态调控：耐受与激活的抉择

  • CD103+ DC 的免疫调节： 作为核心“守门人”，CD103+ DC 在稳态下通过分泌视黄酸和 TGF-β 诱导初始 T 细胞分化为 调节性 T 细胞 (iTreg)，确保对肠道共生菌及食物抗原的口服耐受 (Oral Tolerance)
  • 急性防御应答： 当 TLRs 或 NLRs 检测到病原体入侵时，局部环境迅速转化为促炎状态，通过 IELs（上皮内淋巴细胞）的瞬时活化释放穿孔素与颗粒酶，迅速清除感染细胞，展现出高效的局部清除机制

主题六：感染免疫（Pathogen Immunology）

根据病原体的生存方式与分子特性的不同，免疫系统演化出了高度针对性的精细防御网络

各外毒素致病机理

疾病微生物毒素体内效应
破伤风破伤风梭菌破伤风痉挛毒素阻断抑制性神经元活动，导致持续性肌肉收缩
白喉白喉棒状杆菌白喉毒素结合延长因子，抑制蛋白质合成，导致上皮细胞损伤和心肌炎
气性坏疽产气荚膜梭菌梭菌毒素α磷脂酶破坏胞膜导致细胞死亡
霍乱霍乱弧菌霍乱毒素激活腺苷酸环化酶，提升细胞中的cAMP水平，使肠上皮细胞离子通道持续开放，导致水和电解质流失
炭疽病炭疽杆菌炭疽毒性复合物增加血管通透性，导致水肿、出血和循环衰竭
肉毒梭菌中毒肉毒梭菌肉毒梭菌毒素阻断乙酰胆碱的释放，导致麻痹
百日咳百日咳鲍特菌百日咳毒素
气管细胞毒素		G蛋白的ADP核糖化，导致淋巴增生
抑制纤毛并导致上皮细胞丢失
猩红热A群链球菌（化脓性链球菌）红疹毒素
白细胞酸性链
球菌溶血素类		血管扩张，导致猩红热皮疹；杀死吞噬细胞，使细菌存活
食物中毒金黄色葡萄球菌葡萄球菌肠毒素作用于肠神经细胞诱导呕吐；也是一种有效的T细胞有丝分裂原（SE超抗原)
中毒性休克
综合征		金黄色葡萄球菌中毒性休克综
合征毒素		引起低血压和皮肤脱落；也是一种有效的T细胞有丝分裂原(TSST-1超抗原）

1. 抗胞外感染免疫（Extracellular Infections）

A. 胞外菌（Extracellular Bacteria）—— 如金黄色葡萄球菌、链球菌

  • 致病方式： 主要通过释放外毒素（如金葡菌肠毒素、破伤风毒素可直接破坏细胞或作为超抗原过度激活T细胞）或内毒素（革兰氏阴性菌的LPS，强效激活单核-巨噬细胞引发脓毒血症）破坏宿主组织，或利用荚膜等结构阻碍吞噬，在细胞外间质大量繁殖并引发局部急性化脓性炎症
  • 固有免疫机制： 细菌表面的细胞壁组分直接激活补体的旁路途径或MBL途径，形成膜攻击复合物（MAC）直接裂解细菌，并在菌体表面沉积大量 C3b/iC3b 片段。中性粒细胞和巨噬细胞通过其表面的补体受体（CR1）或Fc受体，对细菌进行高效的调理吞噬与胞内杀灭；也进行 TLR 等 PRR 识别介导的炎症因子释放，从而招募中性粒、 Th17等细胞，促进机体产生炎症期反应与合成急性期蛋白
  • 适应性免疫与细胞因子网络： Th17 细胞是抗胞外菌的核心辅助者。DC通过分泌 IL-1、IL-6 及 IL-23 诱导 Th17 细胞分化，其分泌的 IL-17 和 IL-22 强烈招募并活化中性粒细胞向感染部位聚集。同时，B细胞激活后分化为浆细胞，分泌高亲和力的 IgG 和 IgM。抗体在体液中发挥中和外毒素的作用，并与补体协同介导经典途径的 CDC 和 ADCP 效应
  • 规避免疫的方式：
    • 阻碍吞噬： 肺炎链球菌等通过合成厚重的荚膜覆盖表面抗原，屏蔽补体结合位点以抵抗吞噬细胞的识别；耶尔森菌属等分泌外毒素封闭巨噬细胞与之结合的受体，隐藏于非巨噬细胞中，破坏巨噬细胞功能
    • 抗体灭活： 金黄色葡萄球菌分泌葡萄球菌蛋白A（Spa），该蛋白特异性结合 IgG 的 Fc 段而非 Fab 段，使抗体发生方向倒置的无效结合，从而逃避调理吞噬；也分泌如 IgA1 蛋白酶降解抗体
    • 补体灭活：沙门菌属等灭活补体；减少补体结合位点；俘获宿主补体调节因子；诱导宿主产生单一类型的不能激活补体的抗体（如IgA）
    • 降解氧自由基： 分泌高活性的过氧化氢酶（Catalase），主动降解中性粒细胞呼吸爆发产生的过氧化氢，使其胞内杀伤机制失效

B. 胞外真菌（Extracellular Fungi）—— 如白念珠菌（菌丝相）、烟曲霉

  • 致病方式： 真菌在孢子萌发后转化为菌丝相，通过胞质延伸形成机械性物理侵袭与组织压迫，同时释放大量水解酶（如磷脂酶、分泌型天冬氨酸蛋白酶）降解宿主细胞膜与细胞外基质，破坏组织屏障
  • 固有免疫机制： 真菌细胞壁富含特殊的多糖成分（如β-葡聚糖、甘露聚糖）。巨噬细胞和树突状细胞（DC）利用表面的C型凝集素受体（CLRs，如 Dectin-1、Dectin-2）和 TLR2/4 特异性识别这些模式抗原，触发胞内信号级联反应并启动促炎因子的转录；类似针对胞外细菌免疫
  • 适应性免疫与细胞因子网络： 抗真菌免疫依赖 Th17 细胞轴。CLRs 活化 DC 后，刺激其大量分泌 IL-23 和 IL-6，前瞻性诱导 naive T 细胞向 Th17 细胞分化。Th17 释放的 IL-17 是清除真菌的决定性细胞因子，它全面上调皮肤黏膜屏障的防御力，并强效招募中性粒细胞释放髓过氧化物酶（MPO）和活性氧以杀灭真菌
  • 规避免疫的方式：
    • 表型转换与体积隐藏： 在体内发生酵母相向菌丝相的转换，巨大的真菌丝导致中性粒细胞和巨噬细胞无法将其完全包裹包裹，迫使其只能进行效率较低的胞外杀伤
    • 构建生物膜（Biofilm）： 在受损组织或医用导管表面聚集成团，分泌胞外聚合物形成坚固的生物膜，物理阻隔免疫细胞及抗菌肽的渗透
    • 抗原隐蔽： 新型隐球菌等通过合成外周的糖蛋白荚膜，将具有强免疫原性的β-葡聚糖成分严密包裹在内层，使宿主的 Dectin-1 受体无法识别

C. 胞外寄生虫（Extracellular Parasites）—— 如血吸虫（成虫）、线虫

  • 致病方式： 虫体体积巨大，主要通过在宿主体内移行、寄生造成机械性组织损伤与血管破坏，夺取宿主血液与组织营养，其排泄分泌抗原（ESAs）进入血流会诱发强烈的免疫病理反应，如虫卵沉积在肝脏引发慢性的纤维化肉芽肿
  • 固有免疫机制： 吞噬细胞无法对其进行常规包裹。虫体抗原及机械损伤会刺激屏障上皮细胞释放 IL-25、IL-33 和 TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素），激活局部不依赖抗原的2型固有淋巴细胞（ILC2），启动早期防御
  • 适应性免疫与细胞因子网络： 触发经典的 Th2 型免疫应答。Th2 细胞分泌 IL-4、IL-5 和 IL-13：
    • IL-4 促使外周B细胞发生受体类别转换，产生高滴度的 IgE 抗体。IgE 的 Fc 段结合在肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的 FcεRI 上
    • IL-5 是嗜酸性粒细胞的特异性趋化与活化因子。活化的嗜酸性粒细胞通过表面的 FcγR/FcεR 识别结合在虫体表面的抗体，发起 ADCC 效应，向虫体表面定向释放主要碱性蛋白（MBP）和嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP），溶解虫体外皮
    • IL-13 介导“哭泣与扫除（Weep and Sweep）”机制，刺激肠道杯状细胞大量分泌黏液（哭泣），并促进消化道平滑肌进行剧烈收缩蠕动（扫除），将虫体排出体外
  • 规避免疫的方式：
    • 膜表面抗原变异： 非洲锥虫等病原体拥有庞大的可变表面糖蛋白（VSG）基因库，通过频繁的基因置换（Gene Switching）不断更换外衣，使宿主刚刚建立的特异性抗体失效
    • 灭活补体：表达补体调节因子类似物；活化液相补体；灭活补体
    • 干扰免疫：诱导宿主T细胞低应答甚至耐受的蛋白；诱导APC下调其表面MHC I和II类分子的表达及其他抗原提呈基因
    • 分子伪装（Molecular Mimicry）： 血吸虫成虫在发育过程中，能够主动从小鼠或人类宿主血流中吸附红细胞抗原、白蛋白以及 MHC 分子并覆盖在自身表皮，将自己伪装成“宿主成分”以逃避监视
    • 酶促抗体降解： 分泌特异性的蛋白水解酶，能够精准切断结合在虫体表面的 IgG 或 IgE 抗体，破坏其 Fc 段，使其无法招募嗜酸性粒细胞

2. 抗胞内感染免疫（Intracellular Infections）

A. 胞内菌（Intracellular Bacteria）—— 如结核分枝杆菌、布鲁氏菌、李斯特菌

  • 致病方式： 专职在宿主吞噬细胞（主要是巨噬细胞）的吞噬泡内长期寄生与繁殖。通过掠夺细胞内的营养成分导致宿主细胞慢性自发性裂解，同时其管腔成分的持续刺激会诱发机体发生严重的Ⅳ型超敏反应（迟发型超敏反应），导致局部的干酪样坏死与组织空洞
  • 固有免疫机制： 胞内菌通过表面的 PAMPs 激活巨噬细胞表面的 TLR2/4 或胞质内的 NOD2。巨噬细胞将其胞吞入内，但在没有获得自适应免疫信号活化前，巨噬细胞内部的溶酶体酶无法将其消灭，反而成为其繁殖的温床；γ：δT细胞与 NK 细胞分泌 IFN-γ 加强巨噬细胞免疫，同时分泌穿孔素、颗粒酶等杀伤靶细胞
  • 适应性免疫与细胞因子网络： 核心依赖 Th1 细胞介导的细胞免疫。DC通过分泌 IL-12 诱导 naive T 细胞向 Th1 细胞分化。Th1 细胞特异性识别巨噬细胞提呈的细菌抗原肽后，释放高浓度的 IFN-γ：
    • IFN-γ 结合巨噬细胞受体，强效促使其吞噬体与溶酶体发生融合（Phagosome-Lysosome Fusion），并全方位激活诱导型一氧化氮合酶（iNOS）产生一氧化氮（NO）及活性氧，在胞内将其彻底消灭
    • 若细菌抵抗力过强无法被完全清除，被 IFN-γ 长期活化的巨噬细胞会转化为上皮样细胞，并相互融合形成朗汉斯多核巨细胞，在外周淋巴细胞的层层包裹下形成慢性肉芽肿（如结核结节），将病原体牢牢物理隔离
  • 规避免疫的方式：
    • 阻止吞噬体与溶酶体融合： 结核分枝杆菌进入巨噬细胞后，通过分泌特定的糖脂（如索状因子）或利用表面的 TACO 蛋白附着在吞噬体膜上，特异性阻断吞噬体与溶酶体的融合信号，在安全的“吞噬泡”内安家
    • 破泡而出（脱离吞噬泡）： 单核细胞增生李斯特菌能够分泌一种能够打孔的毒素——利斯特菌溶血素O（LLO），在吞噬体与溶酶体融合前直接将吞噬体膜溶解，让细菌成功“越狱”逃逸至富含营养的细胞质中繁殖
    • 抑制巨噬细胞应答： 通过干扰 JAK-STAT 信号通路，直接下调巨噬细胞对 IFN-γ 信号的敏感性
    • 干扰抗原呈递

B. 病毒（Viruses）—— 如流感病毒、乙型肝炎病毒（HBV）、HIV

  • 致病方式： 专性胞内寄生。杀细胞感染（如流感病毒在胞内大量复制出芽，直接导致宿主细胞崩解坏死）；非杀细胞感染（病毒基因整合或持续低度复制引起细胞功能障碍，或诱发恶性转化如 HPV 导致宫颈癌）；同时，CTL 在清除受染细胞时往往会损伤大量正常的周围组织，引发剧烈的免疫病理损伤（如重症肝炎）
  • 固有免疫机制： 病毒核酸进入细胞后，被内吞体中的 TLR3/7/8 或胞质中的 RIG-I、MDA5 等核酸传感器识别，迅速激活 IRF3/IRF7 转录因子，产生并释放大量的 Ⅰ型干扰素（IFN-α/β）。干扰素通过旁分泌结合周围未感染细胞，诱导其表达抗病毒蛋白（如 MxA、OAS 降解病毒 RNA，PKR 抑制蛋白质翻译），建立“抗病毒状态”。同时，上调 IFN-γ 表达，活化巨噬细胞与 NK 细胞，NK细胞通过 Missing-self 机制识别并杀伤那些因病毒感染而主动下调 MHC I 类分子的靶细胞，巨噬细胞通过 ROIs/RNIs 杀灭吞噬的病毒
  • 适应性免疫与细胞因子网络： CD8+ CTL 细胞是清除病毒的绝对核心主力。CTL 的 TCR 精确识别靶细胞表面的 MHC I-病毒抗原肽复合物，通过穿孔素/颗粒酶途径在靶细胞膜上打孔并释放促凋亡因子，或通过 FasL/Fas 途径传导死亡信号，诱导受染细胞发生程序性凋亡。此外，体液免疫分泌的中和抗体（如分泌型 IgA、血清型 IgG）在病毒进入细胞前能与其表面包膜蛋白结合，空间阻断其与宿主受体的对接，防止病毒血症
  • 规避免疫的方式：
    • 潜伏感染：不表达或仅表达极少量蛋白，使宿主细胞表面不产生应激分子与提呈的病毒抗原
    • 抗原漂移与转变： 流感病毒通过高频复制点突变（抗原漂移）或不同毒株间基因片段的大规模重配（抗原转变），频繁改变表面血凝素（HA）的立体构象
    • 阻断抗原提呈加工： 单纯疱疹病毒（HSV）合成 ICP47 蛋白，该蛋白能够高亲和力地结合在内质网膜上的抗原转运相关蛋白（TAP）上，封锁通道，使胞质中降解的病毒抗原肽无法运入内质网腔与 MHC I 类分子组装；上调 DC 表面Fas 表达；阻断 DC 共刺激分子表达；阻断 DC 发育成熟
    • 阻断抗体作用：表达病毒性 FcR ；干扰B细胞胞内信号传导
    • 欺骗NK细胞：巨细胞病毒（CMV）在诱导经典 MHC I 类分子下调的同时，能够狡猾地合成一种病毒性的MHC I类分子类似物（如 UL18）表达在细胞表面或上调宿主 HLA-E 表达，伪装成正常标志，高亲和力结合 NK 细胞表面的抑制性受体（KIR），主动向 NK 细胞发送负向抑制信号以逃避杀伤
    • 消除抗病毒状态
    • 调控宿主细胞的凋亡
    • 干扰宿主细胞因子

C. 胞内寄生虫（Intracellular Parasites）—— 如刚地弓形虫、大曼氏利什曼原虫、疟原虫

  • 致病方式： 原虫寄生于有核细胞或红细胞内，进行高频的二分裂增殖，最终导致宿主细胞发生机械性破裂裂解（如疟原虫周期性破红细胞释出导致恶性贫血与肾病综合征），其代谢副产物（如疟色素）及虫体碎片释放入血会激活强烈的全身性炎性反应，导致周期性寒战高热
  • 固有免疫机制： 感染早期，DC 和巨噬细胞受到原虫表面成分（如高甘露糖结构）的刺激，通过模式识别受体激活，大量释放 IL-12。IL-12 活化自然杀伤细胞（NK），促使其在适应性免疫尚未建立时释放早期 IFN-γ 进行增殖抑制
  • 适应性免疫与细胞因子网络： 与抗胞内菌高度相似，抗胞内原虫严密依赖 Th1 型细胞免疫网络。在 IL-12 的持续驱动下，机体全面启动 Th1 响应并产生爆发性的 IFN-γ。IFN-γ 激活受感染的巨噬细胞，激活其胞内的氧化杀伤通路，破坏原虫赖以生存的寄生泡，剥夺其关键营养。同时，CD8+ T细胞也通过释放穿孔素精确裂解那些被原虫严重感染的非专职免疫细胞，迫使虫体暴露于胞外，随后被活化的巨噬细胞彻底吞噬清除
  • 规避免疫的方式：
    • 逃避补体攻击；干预T细胞攻击
    • 主动构建特异性寄生泡： 刚地弓形虫在主动入侵宿主细胞时，利用自身顶突释放的脂质和蛋白质重塑宿主细胞膜，构建出一个完全不融合的特异性寄生泡（Parasitophorous Vacuole），该泡能够主动排斥巨噬细胞内部的内吞体及溶酶体与之发生对接融合，从而在里面安稳复制
    • 寄生于无核/无MHC细胞： 疟原虫成熟期特异性选择寄生于成熟的红细胞内部，由于成熟红细胞完全不表达任何 MHC I 类分子，这使得功能再强大的 CD8+ CTL 细胞也因为缺乏提呈载体而无法对其进行识别与杀伤
    • 改变宿主表型防过滤： 恶性疟原虫受染的红细胞表面会表达一种病毒性黏附蛋白（PfEMP1），该蛋白能高亲和力地结合在深部微血管内皮细胞的受体（如 CD36）上，使受染红细胞牢牢“粘”在小血管壁上，避免随血流进入脾脏被脾脏巨噬细胞破坏清除

主题七：肿瘤免疫（Tumor Immunology）

肿瘤免疫聚焦于机体对自身突变细胞的免疫监视以及肿瘤逃避攻击的博弈机制

1. 肿瘤抗原的分类

  • 肿瘤特异性抗原（TSA）： 仅表达于肿瘤细胞表面。包括由致癌病毒（如 HPV 介导的 E6/E7 蛋白）诱导的病毒蛋白，以及由肿瘤基因突变产生并经MHC提呈的新抗原（Neoantigen）（突变型 p53、Ras）
  • 肿瘤相关抗原（TAA）： 正常细胞也表达，但在肿瘤细胞表面其表达量或时相异常。包括胚胎抗原（原发性肝癌表达的 AFP，结直肠癌表达的 CEA）和分化抗原（黑色素瘤的 gp100，前列腺癌的 PSA）

2. 抗肿瘤的免疫效应机制

  • CD8+ CTL（核心）： 肿瘤坏死脱落的抗原被树突状细胞（DC）摄取，DC通过交叉提呈（Cross-presentation）机制，将外源性肿瘤抗原导入内源性提呈途径，以 MHC I 类分子提呈给 naive CD8+ T 细胞，将其活化为成熟的CTL，实施精准钻孔杀伤
  • NK细胞： 肿瘤细胞为逃避CTL常主动下调 MHC I 类分子。NK细胞表面的“杀伤细胞抑制受体（KIR）”因失去了MHC I的负调控信号，解除抑制；同时肿瘤因应激高表达 MIC-A/B 分子激活NK的 NKG2D 受体，NK细胞果断释放穿孔素/颗粒酶溶瘤
  • Th1细胞与M1巨噬细胞： Th1释放 IFN-γ 激活M1巨噬细胞，后者释放高浓度 TNF-α 和活性氧直接杀伤肿瘤
  • 抗体的双重作用：
    • 正向
      • 1) ADCC
      • 2) 补体激活
      • 3) 调理吞噬作用
      • 4) 阻断肿瘤细胞表面生长因子受体
    • 负向
      • 1) 结合表面黏附分子促进肿瘤转移
      • 2) 干扰NK, CTL细胞杀伤功能（封闭肿瘤细胞表面靶点）

3. 肿瘤的免疫逃逸机制 —— 稳态的病理性建立

  • 免疫耐受：TAA 本身即在机体正常细胞表达，建立中枢耐受的免疫细胞不会对其做出应答
  • 抗原及MHC缺失： 肿瘤通过高频突变发生“免疫编辑（Immunoediting）”，丢失强免疫原性表位，或突变下调 MHC I 类分子及 TAP 蛋白，使CTL无法识别
  • 缺乏共刺激信号： 肿瘤细胞完全不表达 B7-1/B7-2，TCR与其结合后因缺乏第二信号而诱导肿瘤特异性T细胞进入克隆无能
  • 重塑免疫抑制微环境（TME）： 肿瘤细胞大量分泌 TGF-β、IL-10 和 VEGF。主动招募并诱导外周的 Treg细胞、M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAM） 及髓源性抑制细胞（MDSC）向肿瘤局部聚集，在肿瘤外围构筑了一道强大的免疫防护伞
  • 高表达共抑制配体（免疫检查点）： 肿瘤细胞广泛上调 PD-L1 、Fas-L 的表达，结合活化T细胞表面的 PD-1、Fas ，传导强烈的负向去磷酸化信号，诱导肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）发生不可逆耗竭（Exhaustion）

4. 现代肿瘤免疫治疗

  • 免疫检查点阻断（ICI）： 使用 Anti-PD-1单抗（帕博利珠单抗）、Anti-PD-L1单抗、Anti-CTLA-4单抗（伊匹单抗），阻断肿瘤的抑制信号，重新唤醒耗竭/被抑制的T细胞
  • 单克隆抗体或抗体样分子的被动免疫治疗：抗体偶联药物/靶向肿瘤表面生长因子受体等 
  • 过继性细胞治疗：
    • CAR-T细胞疗法（Chimeric Antigen Receptor T-cell）： 体外通过基因工程将单克隆抗体的单链可变区（scFv）与 CD3ζ 及共刺激信号（CD28 或 4-1BB）融合，导入患者T细胞。使其绕过MHC限制，直接高效靶向杀伤特异性肿瘤（如抗 CD19 CAR-T 治疗B细胞淋巴瘤）
    • 将抗原特异性 TCR 导入患者 T 细胞而制备的 TCR 工程 T 细胞（T-cell receptor-engineered T cell，TCR-T）
    • BiTE (Bispecific Tcell engager)
  • 肿瘤疫苗