真菌概论

结构

  • 真菌是一类具有完整细胞核与细胞器的真核细胞型微生物，以寄生或腐生方式生存
  • 形态上主要分为单细胞真菌（酵母型和类酵母型，芽殖、裂殖）和多细胞真菌（由菌丝和孢子组成的大型真菌或霉菌，孢子生出嫩芽称芽管，芽管延长称菌丝，菌丝交错成团称菌丝体）
菌丝营养菌丝体
气生菌丝体
生殖菌丝体
孢子有性孢子同宗配合
异宗配合
无性孢子叶状孢子芽生孢子（酵母或类酵母型菌落）不脱离母细胞形成假菌丝；白念珠菌、小球类酵母菌、圆酵母菌
关节孢子菌丝细胞出现隔膜
厚膜孢子菌丝顶端或中间部分变圆、细胞壁变厚、胞质浓缩
分生孢子（单一型、串珠型、葡萄串型）大分生孢子体积大、多细胞、纺锤形
小分生孢子体积小、单细胞、多形
孢子囊孢子有孢子囊包裹孢子

假菌丝不形成多孔隔膜，且同一条菌丝上胞体宽度不均一；孢子囊孢子与分生孢子的区别在于菌丝末端有囊膜包裹孢子

  • 细胞壁的主要成分是多聚糖，包含由几丁质和葡聚糖构成的纤维网，以及由α-葡聚糖和甘露糖蛋白等构成的无定形组分 。
  • 细胞膜镶嵌有蛋白质（跨膜蛋白、外周蛋白、内周蛋白）并含有甾醇（主要为麦角甾醇），麦角甾醇是目前多种抗真菌药物的重要作用靶点 （见抗真菌药物）
  • 真菌具有双层核膜的细胞核，基因组大小在1.7×104至9.3×104 Kbp之间

培养特性

  • 实验室常选用沙保弱葡萄糖琼脂（SDA）和马铃薯葡萄糖琼脂（PDA）作为培养基
  • 多数病原性真菌生长缓慢，一般需要培养1至4周才能出现典型菌落
  • 最适宜的酸碱度为pH 4.0至6.0
  • 培养温度通常为37°C（适用于酵母型和类酵母型真菌）或25至28°C（适用于多细胞的丝状真菌）
  • 部分真菌属于“双相型真菌”，它们在宿主体内或37°C环境下呈现酵母型，而在25°C室温下则转变为菌丝型

标本检测

  • 标本的采集必须根据感染部位进行，如皮屑、血液或脑脊液等，标本要求新鲜、足量，并且在采集时要严格遵循无菌操作
  • 直接镜检是常规手段，对于含角质的标本（如皮屑或甲屑）需用10% KOH消化后镜检，而隐球菌常通过脑脊液离心沉渣的墨汁负染色来观察其肥厚荚膜
  • 血清学检查通过检测真菌的特异性抗原（如G试验检测β-1,3-D-葡聚糖，GM试验检测半乳甘露聚糖）或相关抗体来进行辅助诊断
  • 核酸检测（包括PCR、基因芯片、DNA指纹技术等）在真菌的精准鉴定与分型中正发挥越来越重要的作用

致病性真菌

感染性超敏反应：IV型

接触性超敏反应：I~IV型

浅部感染真菌

主要寄生或腐生于表皮角质层、毛发和甲板等角蛋白组织，通常不会侵入皮下组织或内脏

  • 皮肤癣菌：包含表皮癣菌属（如絮状表皮癣菌）、毛癣菌属（如红色毛癣菌）和小孢子菌属（如犬小孢子菌）。它们具有亲角蛋白特性，是引起手癣、足癣、体癣等常见皮肤癣病（部位+Tinea）的病原
菌属皮肤毛发甲板孢子性状
表皮藓菌属+-+细长棒状大分生孢子
毛癣菌属++-棍棒状大分生孢子
小孢子菌属+++梭形厚壁大分生孢子
  • 角层癣菌：寄生于皮肤最外层的角层或毛干表面，例如马拉色菌属可引起花斑癣（俗称汗斑） ，何德毛结节菌引起毛发周围形成硬的黑色砂砾状结节，白吉利毛孢子菌形成毛发周围白色小结节

皮下组织感染真菌

通常经由皮肤外伤侵入人体，感染多局限在局部，但有时也会沿着淋巴管或经血行播散至深部组织 。

  • 孢子丝菌属：代表菌为申克孢子丝菌（属于双相型真菌），常引起皮下肉芽肿及孢子丝菌性下疳，并在淋巴管上形成链状硬结
  • 着色真菌：包含裴氏丰萨卡菌和卡氏枝孢霉等，可引起着色真菌病。感染部位常表现为暗红色或黑色的皮损，患者全身免疫力极度低下时可能引发脑内感染

深部感染真菌

此类主要为机会致病性真菌。随着抗生素滥用及免疫功能低下人群（如肿瘤放化疗、器官移植、艾滋病患者）的增加，深部真菌感染的发病率显著上升

真菌类别代表菌种临床致病特征
念珠菌属白念珠菌可引起鹅口疮、阴道炎等黏膜感染，严重时引发肺炎、脑膜炎或败血症；镜下可见典型的假菌丝和厚膜孢子，培养呈类酵母型菌落
隐球菌属新型隐球菌具有极厚的胶质样荚膜，自然界中多存在于鸽粪中；通常经呼吸道吸入引起肺炎，可随血行侵犯中枢神经系统，引起高致死性的慢性脑膜炎
曲霉属烟曲霉、黄曲霉镜下可见呈45°分枝的有隔菌丝和分生孢子头；可引起侵袭性肺曲霉病及过敏反应，部分菌株产生的黄曲霉毒素具有强致肝癌作用
毛霉属总状毛霉镜下可见呈直角分枝的无隔菌丝；感染多发于重症晚期患者，常引发鼻、脑部位的坏死性炎症，病情进展极快，死亡率极高
镰刀菌属茄病镰刀菌镜下大分生孢子呈典型的镰刀形；可引起真菌性角膜炎或系统性播散，对临床常用的大多数抗真菌药物具有耐药性
肺孢子菌属伊氏肺孢子菌兼具原虫与真菌特性，是引起艾滋病患者致命性机会感染（肺孢子菌肺炎，PCP）的主要病原体

注：黄色为重点掌握内容

地方性流行真菌

此类真菌对环境温度敏感，均为双相型真菌。感染通常具有明显的地域性分布，早期多呈自限性，但严重者也可发生致命的系统性播散

  • 主要致病菌：包括荚膜组织胞浆菌、粗球孢子菌、皮炎芽生菌、巴西副球孢子菌及马尔尼菲篮状菌
  • 流行特征：前四种主要在南北美洲流行；而马尔尼菲篮状菌主要流行于东南亚地区，是该地区艾滋病患者常见的播散性机会感染病原体

抗真菌药物

药物类别及代表药物作用靶点作用机制适用真菌与常见疾病
多烯类 (Polyenes)
代表：两性霉素B (Amphotericin B)、制霉菌素 (Nystatin)		细胞膜(麦角甾醇)直接与真菌细胞膜上的麦角甾醇结合，在膜上形成微孔，导致细胞内重要物质（如钾离子、核苷酸等）外漏，从而引起真菌死亡（杀菌作用）两性霉素B：广谱，适用于各种严重的深部/系统性真菌感染（如隐球菌脑膜炎、侵袭性念珠菌病、曲霉病、毛霉病等）。制霉菌素：毒性较大，多用于局部（如口腔鹅口疮、阴道念珠菌病）
唑类 (Azoles)
代表：氟康唑 (Fluconazole)、伊曲康唑 (Itraconazole)、伏立康唑 (Voriconazole)、酮康唑 (Ketoconazole)		细胞膜合成(14α-去甲基化酶)抑制真菌细胞色素P450依赖性的14α-去甲基化酶，阻断羊毛甾醇转化为麦角甾醇，导致细胞膜通透性改变及功能障碍（抑菌或杀菌作用）氟康唑：念珠菌病（特别是白念珠菌）、隐球菌病的维持治疗。伊曲康唑：皮肤癣菌病、双相型真菌病（如孢子丝菌病）。伏立康唑：侵袭性曲霉病的首选药物。酮康唑/咪康唑：主要用于浅部局部抗真菌治疗
棘白菌素类 (Echinocandins)
代表：卡泊芬净 (Caspofungin)、米卡芬净 (Micafungin)		细胞壁合成(β-1,3-D-葡聚糖)特异性地非竞争性抑制真菌细胞壁核心成分β-1,3-D-葡聚糖合成酶，破坏细胞壁的完整性，导致细胞渗透压失衡而溶解死亡广谱抗念珠菌（包括对氟康唑耐药的非白念珠菌），也可作为侵袭性曲霉病的二线/挽救性治疗。隐球菌和毛霉天然耐药
丙烯胺类 (Allylamines)
代表：特比萘芬 (Terbinafine)		细胞膜合成(角鲨烯环氧酶)抑制真菌早期的麦角甾醇合成途径中的角鲨烯环氧酶，不仅导致麦角甾醇缺乏，还引起有毒的角鲨烯在细胞内大量蓄积，导致真菌死亡亲角蛋白，主要用于浅部真菌感染，如皮肤癣菌引起的手足癣、体股癣以及甲癣（灰指甲）
氟嘧啶类/抗代谢类代表：氟胞嘧啶 (5-Flucytosine, 5-FC)核酸合成(DNA与RNA)药物通过胞嘧啶渗透酶进入真菌细胞内，转化为5-氟尿嘧啶（5-FU），掺入RNA中破坏蛋白质合成，同时抑制胸苷酸合成酶，阻断DNA合成主要针对隐球菌和念珠菌。极易产生耐药性，极少单独使用，通常与两性霉素B联合应用于隐球菌脑膜炎或严重念珠菌感染的初始诱导治疗
有丝分裂抑制剂
代表：灰黄霉素 (Griseofulvin)		细胞微管(纺锤体)进入真菌细胞后与微管蛋白结合，破坏微管结构，阻断真菌细胞的有丝分裂仅对皮肤癣菌（如表皮癣菌、毛癣菌、小孢子菌）有效，曾常用于头癣和严重体癣，现临床已逐渐被特比萘芬或伊曲康唑取代