淋巴系细胞的发育与应答

血细胞的总体发育图谱

跨膜蛋白概览

膜蛋白可以分为跨膜蛋白/整合膜蛋白/内在膜蛋白、外在膜蛋白/周边蛋白、脂锚定蛋白/脂连接蛋白

跨膜蛋白的经典拓扑学分型（I ~ IV型）

蛋白分型	结构拓扑学特点	信号肽特征	代表性功能与分子（免疫学常见）
I 型 (Type I)	单次跨膜 N端在胞外，C端在胞内	具有可切除的 N 端信号肽，肽链跨膜后信号肽被切除	绝大多数细胞表面受体和CD分子 代表：Fas (CD95)、CD4、CD8、CD28、MHC分子、TCR和BCR的跨膜链
II 型 (Type II)	单次跨膜 N端在胞内，C端在胞外	无可切除信号肽，依靠肽链内部的一段疏水序列作为“信号锚定序列”穿膜	许多免疫活化配体（TNFSF成员） 代表：FasL (CD178)、CD40L (CD154)、TNF-α、BAFF (膜型)
III 型 (Type III)	单次跨膜 N端在胞外，C端在胞内（朝向与I型相同）	较少见，无可切除信号肽，同样依靠内部信号锚定序列	主要是某些特定的内质网或高尔基体膜蛋白 代表：细胞色素 P450
IV 型 (Type IV)	多次跨膜 多肽链在膜内外反复穿梭（2次至几十次不等）	根据首个跨膜区的方向，其 N 端或 C 端可能在胞内或胞外，在膜内形成复杂的立体构象	介导跨膜运输或复杂信号感知 代表：趋化因子受体（GPCR，7次跨膜）、CD20（4次跨膜）、离子通道

(注：有时学者会补充 V 型（脂锚定蛋白）和 VI 型（跨膜且带有脂锚定），但在狭义的跨膜蛋白讨论中，通常以 I~IV 型为主)

免疫细胞表面的分化抗原簇

表1：免疫球蛋白超家族 (IgSF)

IgSF 分子具有类似于免疫球蛋白的结构域（V区和C区），在免疫细胞的抗原识别和第一、第二信号传递中发挥核心作用

主要表达细胞	CD编号 / 常用名	对应配体 / 相互作用分子	主要免疫学功能（信号性质）
T细胞	CD3 (与TCR形成复合物)	无（转导TCR抗原识别信号）	抗原识别第一信号转导，含ITAM基序，激活T细胞
T细胞	CD4 / CD8	MHC-II 类 / MHC-I 类分子	辅助受体，增强TCR（MHC限制性）与MHC-多肽复合物的结合力并传递信号
T细胞	CD28	CD80 (B7-1) / CD86 (B7-2)	最重要的共刺激分子(+)，提供T细胞活化的第二信号，防止免疫失能
T细胞	CD152 (CTLA-4)	CD80 (B7-1) / CD86 (B7-2)	重要共抑制分子(-)，在活化后期表达，竞争性结合B7，终止T细胞应答
T细胞	CD279 (PD-1)	PD-L1 (CD274) / PD-L2	重要共抑制分子(-)，介导T细胞耗竭，是目前肿瘤免疫治疗的核心靶点
T细胞	CD278 (ICOS)	ICOS-L (CD275)	共刺激分子(+)，对滤泡辅助性T细胞(Tfh)发育和维持生发中心至关重要
B细胞/APC	CD80 (B7-1) / CD86 (B7-2)	CD28 / CTLA-4	T细胞活化的主要开关配体，由成熟APC或活化的B细胞高表达
B细胞/APC	CD274 (PD-L1)	PD-1	抑制性配体，肿瘤细胞也会高表达此分子以逃避T细胞杀伤
B细胞/APC	MHC-II类分子 (HLA-DP/DQ/DR)	CD4 / TCR	专职APC(DC、巨噬、B细胞)的标志，向CD4+ T细胞提呈外源性抗原
B细胞	CD19	CD21、CD81等组成性共受体	B细胞特有标志，B细胞活化的共受体，降低B细胞活化阈值

表2：肿瘤坏死因子及其受体超家族 (TNFSF / TNFRSF)

该家族分子呈三聚体结构，广泛参与细胞的存活、增殖、分化及凋亡调节，尤其是T细胞和B细胞之间的“对话”（如生发中心反应）

主要表达细胞	CD编号 / 常用名 (受体/配体)	对应配体 / 相互作用分子	主要免疫学功能（信号性质）
T细胞 (活化后)	CD154 (CD40L)	CD40	极重要的共刺激信号(+)，T细胞借此帮助B细胞发生体细胞高频突变和类别转换，并激活巨噬细胞
B细胞/APC	CD40	CD40L (CD154)	接收T细胞的辅助信号，是B细胞成熟（体细胞高频突变、抗体类别转换）和APC完全活化的必经通路
T细胞/NK细胞	CD178 (FasL)	Fas (CD95)	凋亡信号配体，与Fas结合诱导靶细胞（或活化过度的T细胞）发生凋亡
广泛细胞/B细胞	CD95 (Fas)	FasL (CD178)	凋亡信号受体，介导细胞凋亡，维持外周免疫耐受（如清除自身反应性淋巴细胞）
T细胞	CD134 (OX40)	OX40L (CD252，表达于APC)	共刺激受体(+)，促进效应T细胞和记忆T细胞的存活与扩增
T细胞	CD137 (4-1BB)	4-1BBL (CD137L，表达于APC)	共刺激受体(+)，主要维持 CD8+ 细胞毒性T细胞(CTL)的存活
T细胞	CD27	CD70 (表达于活化B细胞/APC)	共刺激受体(+)，参与T细胞的早期活化，也是记忆B细胞的标志物
B细胞	BAFF-R / BCMA / TACI（分泌型为主）	BAFF / APRIL	生存信号受体，接收基质细胞或单核细胞提供的BAFF信号，维持B细胞存活（缺陷导致B细胞丢失）

产生效应的不加L，作为产生效应分子的配体的加L

表3：其他重要膜表面分子（整合素、选择素、补体受体等）

这些分子通常不属于上述两大超家族，但在细胞黏附、归巢、抗原捕捉以及信号调节中不可或缺

主要表达细胞	分子家族	CD编号 / 常用名	对应配体	主要免疫学功能
所有白细胞	蛋白质酪氨酸磷酸酶	CD45 (白细胞共同抗原LCA)	自身相互作用/未知	调节SRC家族激酶(如Lck)，是T/B细胞抗原受体信号传导的必需分子
T细胞/B细胞	整合素 (Integrin)	CD11a/CD18 (LFA-1)	ICAM-1 (CD54)	核心黏附分子，形成“免疫突触”的外环p-SMAC，使T细胞与APC紧密结合
APC (巨噬/DC/内皮)	黏附分子	CD54 (ICAM-1)	LFA-1 (CD11a/CD18)	介导白细胞游走出血管，并在抗原提呈时提供细胞间的物理锚定
B细胞	补体受体	CD21 (CR2)	补体裂解片段 (C3d)	作为B细胞共受体复合物成员，识别调理化抗原，增强B细胞活化；也是EB病毒侵入的受体
B细胞	跨膜钙通道类似物	CD20	无明确天然配体	调节B细胞跨膜钙离子流动，B细胞特异性标志物（利妥昔单抗靶点）
树突状细胞 (DC)	整合素 (Integrin)	CD11c	补体iC3b、纤维蛋白原	常规DC(cDC)的经典标志物，参与细胞吞噬和黏附
树突状细胞 (DC)	C型凝集素	CD209 (DC-SIGN)	病原体表面甘露糖聚糖	模式识别受体（PRR），捕捉病毒或细菌抗原；也是HIV进入淋巴结的结合位点
巨噬细胞/单核细胞	亮氨酸丰富重复序列	CD14	LPS / LBP复合物	单核/巨噬细胞经典标志，作为TLR4的共受体，识别革兰阴性菌的内毒素(LPS)
初始T/B细胞	选择素 (Selectin)	CD62L (L-Selectin)	淋巴结高内皮微静脉(HEV)	介导初始淋巴细胞在淋巴结的归巢定位

常见的免疫相关细胞因子

表1：肿瘤坏死因子超家族（TNF Superfamily）

该家族主要参与全身/局部炎症反应、淋巴器官的构建以及细胞凋亡的调控

细胞因子	主要分泌细胞	作用靶细胞	核心生物学功能
TNF-α(经典TNF)	巨噬细胞、DC、活化T细胞	内皮细胞、中性粒细胞、肝/脑	促炎介质： 介导局部炎症、内皮细胞活化；引起发热和急性期反应；过量可致感染性休克及恶病质
LT-α/β(淋巴毒素)	活化T细胞、B细胞、NK	淋巴结基质细胞、FDC	淋巴组织发育： 维持外周次级淋巴器官（淋巴结、脾脏）的发育与微结构分区
BAFF / APRIL	巨噬细胞、DC、骨髓基质	B淋巴细胞	B细胞存活信号： 提供关键的生存信号，维持成熟B细胞在外周的存活并促进其分化
FasL (CD178)（膜型）	活化的效应T细胞(CTL)、NK	表达Fas(CD95)的靶细胞	凋亡信号： 诱导病毒感染细胞、肿瘤细胞或过度活化的自体淋巴细胞发生凋亡

表2：白细胞介素（IL）—— 固有免疫与促炎核心

这类 IL 主要由抗原提呈细胞在感染早期大量分泌，负责拉响警报、启动炎症并指导T细胞的分化方向

白细胞介素	主要分泌细胞	作用靶细胞	核心生物学功能
IL-1	巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞	内皮细胞、下丘脑、肝脏	促炎、细胞因子风暴： 局部强烈促炎、上调黏附分子；全身导致发热（内源性致热原）及急性期反应
IL-6	巨噬细胞、内皮细胞、T细胞	肝脏、B细胞、T细胞	同上： 诱导肝脏合成急性期蛋白（如CRP）；促进B细胞产抗体；协同TGF-β诱导Th17细胞分化
IL-12	巨噬细胞、树突状细胞(DC)	初始T细胞、NK细胞	Th1极化因子： 指导CD4+ T细胞向Th1极化；极大地刺激T细胞和NK细胞产生IFN-γ
IL-18	巨噬细胞、DC	活化的T细胞、NK细胞	协同产生IFN-γ： 结构类似IL-1，但功能上协同IL-12，强效促进IFN-γ的分泌
IL-23	巨噬细胞、DC	Th17细胞	维持Th17： 不诱导初始T分化，但对Th17细胞的扩增和致病性功能的维持至关重要

固有细胞因子的作用

表3：白细胞介素（IL）—— 淋巴细胞的存活与增殖（共γ链家族）

这类 IL 共享一个特定的受体亚基（γc），维持淋巴细胞生长、存活和扩增

白细胞介素	主要分泌细胞	作用靶细胞	核心生物学功能
IL-2	活化的T细胞 (主要是CD4+)	活化的T/B/NK、Treg	T细胞增殖因子： T细胞的自分泌生长因子，促其克隆扩增；对调节性T细胞(Treg)的存活绝对必需；↑Ig、IFN
IL-7	骨髓/胸腺/淋巴结基质细胞	初始T细胞、记忆T、前B	维持前B/前T细胞的发育；维持外周初始T细胞和记忆T细胞的稳态存活
IL-15	单核细胞、巨噬细胞、基质细胞	NK细胞、CD8+记忆T细胞	NK细胞发育和稳态的核心因子；维持 CD8+ 记忆T细胞的存活

表4：白细胞介素（IL）—— 适应性免疫极化效应

这类 IL 主要由活化后的 CD4+ 效应T细胞（Th1/Th2/Th17/Tfh）分泌，决定了机体以何种武器对抗特定病原体

白细胞介素	主要分泌细胞	作用靶细胞	核心生物学功能
IL-4	Th2、肥大细胞、嗜碱粒	初始T细胞、B细胞、巨噬细胞	Th2极化与抗寄生虫： 诱导初始T向Th2极化；促使B细胞发生类别转换产生 IgE；替代性活化巨噬细胞(M2)
IL-5	Th2、嗜酸性粒细胞	嗜酸性粒细胞	嗜酸粒细胞存活： 促进骨髓释放嗜酸性粒细胞，并维持其在外周的存活与活化（抗寄生虫/过敏核心）
IL-13	Th2、ILC2细胞	黏膜上皮、B细胞、平滑肌	抵抗异物： 促进肠道蠕动和黏液大量分泌（有助于将寄生虫排出）；协同IL-4促进IgE产生
IL-17	Th17细胞、γ：δT细胞	上皮/内皮细胞、成纤维细胞	招募中性粒细胞： 刺激非免疫细胞分泌趋化因子(IL-8)，大量招募中性粒细胞至感染局部（抗真菌/胞外菌）
IL-21	Tfh细胞 (滤泡辅助性T)	B细胞、T细胞、NK细胞	抗体类别转化： 在生发中心高度分泌，促进B细胞增殖、类别转换和浆细胞的分化

表5：白细胞介素（IL）—— 免疫抑制与调节

防止免疫系统过度反应、介导免疫耐受与失能以保护机体免受附带损伤的关键分子

白细胞介素	主要分泌细胞	作用靶细胞	核心生物学功能
IL-10	Treg细胞、Th2、巨噬细胞	巨噬细胞、DC、T细胞	抑制单核/巨噬细胞和DC的抗原提呈能力及促炎细胞因子的分泌，终止免疫应答
IL-35	Treg细胞 (调节性T细胞)	效应T细胞	专职免疫抑制： 抑制T细胞增殖，诱导产生更多调节性T细胞 (iTreg)

(注：TGF-β类似IL-10)

表6 干扰素家族

干扰素分类	核心成员（别名）	受体复合物	主要产生细胞	核心免疫功能
Ⅰ型干扰素(Type I IFN) 最早期产生	IFN-α(包含十余种亚型)，单体	IFNAR1 / IFNAR2(CD118)	pDC、白细胞、单核/巨噬细胞	诱导抗病毒蛋白、MHC-Ⅰ类分子表达 活化NK细胞和巨噬细胞
	IFN-β，单体	IFNAR1 / IFNAR2(CD118)	成纤维细胞、几乎所有有核细胞	类似IFN-α，介导广谱抗病毒参与调节早期炎症反应
Ⅱ型干扰素(Type II IFN) IL-12与巨噬细胞产生的IL-18共同作用于NK、ILC1所产生（次之）1型免疫中Th1被激活后也可产生（再次之）	IFN-γ(免疫干扰素)同源二聚体	IFNGR1 (CD119)/ IFNGR2	Th1 细胞、CD8⁺ T 细胞、NK 细胞、ILC1、IEL	巨噬细胞最强活化剂（M1型极化） 上调 MHC-Ⅰ/Ⅱ类分子及抗原加工相关机制    促进 B 细胞进行 Ig 类别转换  抑制 Th2 和 Th17 分化
Ⅲ型干扰素(Type III IFN)	IFN-λ(IFN-λ1/2/3，亦称 IL-29/28A/28B)，单体	IFNLR1 (IL-28Rα)/ IL-10Rβ，表达组织受限	上皮细胞（屏障组织）、DC	专职保护黏膜上皮屏障（肠道、呼吸道）                  产生与Ⅰ型类似的抗病毒效应，但作用高度局部化，避免全身炎症损伤

干扰素的作用机理

（诱导下游抗病毒效应分子产生，非直接抗病毒）

表7 细胞因子受体

所有细胞因子受体胞内部分均通过JAK-STAT进行信号传导。其中IL-1家族受体胞外段为免疫球蛋白样结构域，趋化因子受体家族为GPCR

如欲查询详细的细胞因子与分化抗原簇相关内容，可移步细胞表面免疫分子总览

淋巴细胞的分化发育历程以及各阶段对应疾病

第一部分：B 淋巴细胞（B Cells）分化发育历程

B细胞的核心任务是生成具有极高特异性和亲和力的抗体（体液免疫），其发育分为抗原非依赖期（骨髓）和抗原依赖期（外周生发中心）

1. 祖B / 前B细胞期 (Pro-B / Pre-B Stage)

• 发生部位： 骨髓 (Bone Marrow)
• 自身变化： E2A、EBF介导RAG重组酶产生，进行并完成免疫球蛋白重链 (H chain) 的 V-D-J 基因重排。一旦重排成功，重链与替代轻链结合形成“前B细胞受体 (pre-BCR)”，停止重链重排（重链的等位基因排斥）
• 转录因子与核心酶： Pax5 (B细胞定向的关键)、E2A、EBF；RAG1/RAG2 (重组激活基因，负责剪接)、TdT (末端脱氧核苷酸转移酶，增加多样性)、Btk (布鲁顿酪氨酸激酶，传导pre-BCR信号)
• 细胞因子： IL-7 (关键存活和增殖因子)
• 其他细胞参与： 骨髓基质细胞 (分泌 CXCL12 趋化因子和 IL-7，提供微环境支架)
• 对应疾病/肿瘤：
  • X连锁无丙种球蛋白血症 (XLA)： Btk 基因突变，导致B细胞发育停滞在Pre-B阶段，无成熟B细胞和抗体
  • 伯基特淋巴瘤 (Burkitt Lymphoma)： V(D)J 重排时发生 (8;14) 染色体易位，c-Myc 移至 IgH 启动子下导致过度增殖
  • B型急性淋巴细胞白血病 (B-ALL)： 早期B细胞恶性克隆增生

2. 未成熟B细胞期 (Immature B Stage)

• 发生部位： 骨髓
• 自身变化： 完成轻链（L chain）的 V-J 基因重排（TdT作用下免疫球蛋白轻链约一半的V-J连接被添加N核苷酸（非模版编码核苷酸）修饰，而P核苷酸（回文核苷酸，Artemis:DNA-PK复合物切割RAG重组酶在RSS末端产生的DNA发夹结构所产生）几乎不参与；对比之下，免疫球蛋白重链与TCR的α与β链的V-J、D-J、V-DJ连接过程中均有P、N核苷酸修饰，N核苷酸为可变区CDR3贡献多样性）。如果其中一条染色体的 κ 链重排成功并成功表达，它就会产生信号阻断 $\lambda$ 链的重排，即同型排斥，结果是该B细胞只表达 κ 链。只有当双侧染色体上的 κ 链基因重排全部失败（或在受体编辑中被耗尽）时，细胞才会开启 $\lambda$ 链基因的重排（故人类B细胞表面BCR轻链比例为 κ：$\lambda$ =65%：35%）。表面首次表达完整的膜 IgM（B细胞受体 BCR），BCR产生的信号关闭其余轻链等位基因的重排（轻链的等位排斥）。开始接受中枢耐受（阴性选择）：如果 BCR 强烈结合骨髓中的自身抗原（非AIRE介导），细胞将被诱导凋亡（克隆清除）或重新重排轻链（受体编辑），直到重排所得BCR不结合自身抗原为止（若基因库中所有组合穷尽仍可以结合则诱导凋亡）
• 转录因子与核心分子： 持续依赖 Pax5 和 BCR 下游信号分子
• 细胞因子： BAFF （存活信号）
• 其他细胞参与： 骨髓基质细胞和自身抗原递呈细胞
• 对应疾病/肿瘤：
  • 系统性红斑狼疮 (SLE) 等自身免疫病： 阴性选择存在缺陷，导致自身反应性B细胞进入外周

VJ重排与V（D）J重排示意图

轻链重链编码基因排列图

RAG重组酶介导的VJ连接/V（D）J连接示意图

3. 成熟滤泡B细胞期 (Mature Naive B Stage)

• 发生部位： 脾脏、淋巴结滤泡
• 自身变化： 经 T1 期竞争结合筛选出 T2 期（transitional stage）过渡性B细胞，再分化为滤泡B细胞（表达CD21）与边缘区B细胞（弱自身反应性，极高表达CD21）。通过 RNA 可变剪接（非AID介导），细胞表面同时表达 IgM 和 IgD，成为功能上完全成熟但尚未接触抗原的初始B细胞
• 细胞因子：FDC（Follicular DC）、骨髓基质细胞、巨噬细胞等提供 BAFF (与BAFF-R结合维持B细胞在外周的存活，TNF家族)成熟B细胞存活信号：BAFF、BCR、Syk信号转导
• 其他细胞参与： FDC（Follicular DC）、基质细胞、巨噬细胞等分泌APRIL，作用于未成熟B细胞上BCMA、TACI，有助于产生IgA

滤泡基质分泌的细胞因子

• 对应疾病/肿瘤：
  • 套细胞淋巴瘤 (Mantle Cell Lymphoma)： 源于滤泡套区（即滤泡小结帽）的成熟B细胞，(11;14)易位，Cyclin D1 过表达

4. 生发中心B细胞期 (Germinal Center B Stage)

• 发生部位： 次级淋巴器官的生发中心 (Germinal Center)
• 自身变化： 接触抗原后被激活，发生爆发式增殖。AID（激活诱导的胞嘧啶脱氨酶，Activation-induced cytidine deaminase）作用下发生体细胞高频突变 (SHM)（在可变区引入点突变，提高抗体亲和力）和抗体类别转换 (CSR)（DNA层面上将重链恒定区从 C_μ 换为 C_γ、C_α 或 C_ε）；mIg表达下调
• 转录因子与核心酶： Bcl-6 (生发中心的主控转录因子，维持增殖并阻止分化)；AID (活化诱导胞苷脱氨酶，介导 SHM 和 CSR 的核心酶)
• 细胞因子： IL-4, IL-21 (由T细胞提供，指导类别转换)
• 其他细胞参与： 滤泡辅助性T细胞 (Tfh) (通过 CD40L-CD40 相互作用提供必要的第二信号)；滤泡树突状细胞 (FDC，负责递呈抗原筛选高亲和力B细胞)
• 对应疾病/肿瘤：
  • 滤泡性淋巴瘤 (FL)： (14;18) 易位，导致 Bcl-2（抗凋亡）在生发中心异常高表达
  • 弥漫大B细胞淋巴瘤 (diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)： Bcl-6 基因变异，高度侵袭性
  • X连锁高IgM综合征： T细胞的 CD40L 突变，B细胞无法接收生发中心信号，只能产生低亲和力 IgM

5. 浆细胞与记忆B细胞期 (Plasma / Memory B Stage)

• 发生部位： 骨髓、外周组织
• 自身变化： 停止分裂，内质网扩张，转变为专职的抗体分泌工厂 (浆细胞)，或成为长寿命的记忆B细胞；表达mIg（mIgG / A / E）
• 转录因子与核心分子： Blimp-1 (驱动向浆细胞终末分化的主控因子，同时抑制 Bcl-6 和 Pax5)；XBP-1 (应对内质网应激)
• 细胞因子： IL-6, APRIL (维持浆细胞寿命)
• 胞内作用：CstF-64与ELL-2促进pAs位点多聚腺苷酸化，以促进分泌型抗体的分泌
• 对应疾病/肿瘤：
  • 多发性骨髓瘤 (Multiple Myeloma)： 恶性浆细胞在骨髓内克隆性增生，分泌单克隆免疫球蛋白（M蛋白），导致溶骨性损害

B细胞发育图谱及关键分子的表达阶段

注：组合多样性（RAG介导的基因座上多个不连续的 V、D 和 J 基因片段间连接）、连接多样性（TdT介导的连接片段之间的N核苷酸修饰）、受体编辑、体细胞高频突变赋予抗原识别受体多样性

等位排斥（重链为pro、pre-B 期间；轻链为 pre-B → 未成熟B期间）与同型排斥（ pre-B → 未成熟B期间）赋予一个B细胞只表达单一特异性类型的BCR的特性

B 细胞发育与活化过程中的 mIg 表达表型表

发育阶段	mIg 表达表型	生物学含义
Pro-B 阶段	无 (mIg⁻)	早期祖细胞，尚未启动 IgH 基因重排
Pre-B 阶段	仅 Pre-BCR (mIg⁻)	IgH 重排成功，组装 Pre-BCR
Immature B (未成熟)	mIgM+ (单一)	在骨髓内完成初步BCR组装，经历阴性选择（耐受筛选）
Mature Naive B (幼稚)	mIgM+ / mIgD+ (双表达)	迁移至外周淋巴器官，处于完全成熟的待激活状态
活化后 B 细胞	mIgD 下调，出现 mIgG/A/E	接收抗原刺激后进行体细胞高频突变，完成 BCR 亲和力成熟及类别转换 (CSR)，特异性增强
浆细胞 (Plasma Cell)	mIg 缺失 (mIg⁻)	已完成抗体类别转换，在DNA层面上删除了Cμ至重排S区的基因

抗体种类及功能

除滤泡B细胞（B-2细胞）以及边缘区B细胞（位于脾脏白髓与红髓交界处的边缘区）之外，在腹膜与胸膜腔大量存在而在次级淋巴组织中很少存在的另外一种B淋巴细胞，称B-1细胞。B-1细胞来源于胎肝中的前体细胞，是固有免疫的组成成分，在胚胎期间即可产生，并在非胸腺依赖性方式下生成非特异性的IgM

		B-2细胞
特性	B-1细胞	滤泡B细胞	边缘区B细胞
最初产生时间	胚胎	出生后	出生后
VDJ连接处N区域	很少	广泛	是
V基因组库	受限	多样	部分受限
初始位置	体腔（腹膜、胸膜）	次级淋巴器官	脾脏
BAFF依赖性	否	是	是
IL-7依赖性	否	是	是
更新模式	自我更新	来自骨髓替代	长期存在
免疫球蛋白自发产生	高	低	低
分泌亚型	IgM >> IgG	lgG > IgM	IgM > IgG
对糖类抗原反应	是	可能	是
对蛋白抗原反应	可能	是	是
是否需要T细胞辅助	否	是	有时候
体细胞高频突变	低或者无	高	?
记忆细胞发育	很少或者无	是	?

B淋巴细胞汇总

第二部分：T 淋巴细胞（T Cells）分化发育历程

T细胞的发育依赖胸腺的阳性选择与阴性选择，以确保其既能识别自身MHC（有用），又不会攻击自身组织（安全）

T细胞发育命运与细胞因子的关系

1. 双阴性期 (DN Stage, CD4-CD8-)

• 发生部位： 胸腺皮质外层
• 自身变化： 双阴性期，开始进行 TCR β 链的 V-D-J 基因重排，与preTα结合形成前T细胞受体 (pre-TCR)二聚体注：与BCR重链重排相比，TCRβ链基因座上有两个Cβ基因（BCR仅一个）及与之配套的Dβ与Jβ，故可以进行进一步重排以挽救原先无效β链重排，而BCR重链重排失败只能凋亡
• 双阴性期具体分期：
  • DN1：CD44+、Kit+
  • DN2：CD25+、IL-2α链
  • DN3：β链重排组装pre-TCR并诱导RAG1/2降解（等位排斥其他β链重排），CD44⬇️
  • DN4：CD25-、CD44-、爆发性克隆扩增、产生CD4+、CD8+、晚期增殖结束后重新表达RAG1/2进行α链重排（注：α链重排无等位排斥）
• 转录因子与核心分子： Notch1 (决定淋巴祖细胞向T细胞谱系定向、TCR产生的起始信号分子) → TCF-1、GATA3 → RAG1/2、CD3复合物编码基因；Bcl11b（T细胞定向最终阶段，激活完整的T细胞基因表达程序）
• 细胞因子： IL-7
• 其他细胞参与： 皮质胸腺上皮细胞 (cTEC，其表面高表达 Notch 配体 δ-like 4)。
• 对应疾病/肿瘤：
  • DiGeorge 综合征： 22q11.2 染色体微缺失，导致胸腺发育不良，T细胞极度缺乏
  • T型急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤 (T-ALL/LBL)： 常见 Notch1 基因激活性突变，多发于青少年

2. 双阳性期 (DP Stage, CD4+CD8+) 与 阳性选择

• 发生部位： 胸腺皮质深层
• 自身变化： 细胞同时表达 CD4 和 CD8。完成 TCR α链V-J重排（T细胞受体中变异性较低的CDR1和CDR2环主要与配体中相对稳定的MHC组分相互作用，而高度可变的CDR3区域则主要与独特的肽段组分结合。T细胞受体的结构多样性主要源于基因重排过程中产生的组合多样性和连接区多样性，大部分变异存在于由V、D和J基因片段编码的连接区，并经P-、N-核苷酸修饰。TCRα链基因座包含的J基因片段数量远多于任一免疫球蛋白轻链基因座）。进行阳性选择：TCR必须能适度结合皮质胸腺上皮细胞（cTEC）递呈的自身 MHC 分子才能存活，从而获得MHC限制性。结合 MHC-I 则保留 CD8，结合 MHC-II 则保留 CD4
• 转录因子与核心分子： ROR-γ
• 其他细胞参与： 皮质胸腺上皮细胞产生胸腺素、胸腺生成素、IL-7并提供网状支架以提供T细胞存活发育的环境

TCR重排过程

γ：δTCR编码基因示意图

γ：δT在胚胎期胸腺表达两个亚型，随后永久停止表达，与皮肤与黏膜的感染损伤监测有关，之后在整个胸腺的生命周期中低水平产生几个细胞亚群。淋巴驻留γ：δT主要产生于胚胎晚期与新生儿早期，其中产生IL-4的亚群归巢于肝脏以及其他几个淋巴器官之中，产生IFN-γ的类似iNKT

γ：δT各亚型发育时间节点

不同T细胞重组信号序列的区别

3. 单阳性期 (SP Stage, CD4+ 或 CD8+) 与 阴性选择

• 发生部位： 胸腺髓质
• 自身变化： 成为单阳性细胞。树突状细胞与髓质胸腺上皮细胞 (mTEC)进行阴性选择：如果 TCR 极度强烈地结合自身抗原-MHC复合物，细胞将被诱导凋亡，以建立中枢免疫耐受
• 转录因子与核心分子： AIRE (自身免疫调节因子)
• 其他细胞参与： AIRE 驱动 mTEC、胸腺内驻留DC与巨噬细胞异位表达外周组织的特异性抗原（如胰岛素、甲状腺球蛋白），以此来确保T细胞对自身抗原广泛耐受
• 对应疾病/肿瘤：
  • APECED / APS-1 (自身免疫性多内分泌腺病综合征1型)： AIRE 基因突变，导致阴性选择失败，产生多器官自身免疫反应

4. 效应 T 细胞分化期 (Effector T Stage)

• 发生部位： 外周淋巴结及感染/炎症组织
• 自身变化： 初始T细胞在外周遇到抗原后，通过三信号（TCR-CD3复合物、CD28共刺激、细胞因子）被激活。CD8+ T 分化为细胞毒性T细胞 (CTL)；CD4+ T 根据微环境极化为不同的 Th 亚群
• 极化亚群详情：
  • Th1： 细胞因子 IL-12 驱动，转录因子 T-bet，分泌 IFN-γ。过度活跃导致类风湿关节炎、克罗恩病
  • Th2： 细胞因子 IL-4 驱动，转录因子 GATA3，分泌 IL-4/5/13。过度活跃导致哮喘、过敏性疾病
  • Th17： 细胞因子 IL-6/TGF-β驱动，转录因子 RORγt（核激素受体），分泌 IL-17。过度活跃导致银屑病、多发性硬化
  • Treg (调节性T)： 转录因子 Foxp3，分泌 TGF-β、IL-10，起免疫抑制作用。Foxp3 突变导致 IPEX 综合征（致死性全身自身免疫）
  • CTL (细胞毒性T)： 释放穿孔素 (Perforin)、颗粒酶 (Granzyme)，高表达 FasL 诱导靶细胞凋亡
• 对应疾病/肿瘤 (全效应阶段)：
  • ALPS (自身免疫性淋巴细胞增生综合征)： Fas/FasL 突变，效应T细胞在完成任务后无法凋亡，导致淋巴结肿大和自身免疫
  • 成人T细胞白血病/淋巴瘤 (ATLL)： 感染 HTLV-1 病毒导致的 CD4+ T 细胞恶性肿瘤
  • 外周T细胞淋巴瘤 (PTCL)

各亚型T细胞分泌的细胞因子

CD8 T细胞
CTL
细胞毒性分子	其他
穿孔素、颗粒酶、颗粒溶素、FasL	IFN-?、LT-α、TNF-α

CD4 T细胞
Th1细胞		Th2细胞		Th17细胞		Treg
激活巨噬细胞杀灭胞内寄生病原体	其他	激活屏障免疫 、促进抗体类别转换、产IgE抗寄生虫	其他	激活屏障免疫，中性粒细胞募集	其他	负调控因子，高表达IL-2高亲和力受体竞争性抑制活化T、穿孔素依赖方式调往CTL、NK	其他
IFN-? GM-CSF TNF-α CD40L FasL	IL-3  LT-α CXCL2	IL-4 IL-5 IL-13 CD40L	IL-3 GM-CSF IL-10 TGF-β CCL11 CCL17	IL-17A IL-17F IL-22 CD40L	IL-3 TNF-α CCL20	IL-10 TGF-β	IL-35

Tfh产生IL-21共激活B细胞，并可产生其他其他Th亚群细胞因子以促进抗体类别转换，如产生IFN-γ促IgG，IL-4促IgE，IL-17促IgM

天然型 vs 诱导型免疫细胞

Treg功能

第三部分：自然杀伤细胞（NK Cells）分化发育历程

NK细胞是先天免疫的快速反应部队。与T/B细胞不同，它不进行 V(D)J 基因重排，而是依靠胚系基因编码的受体PRP来识别PAMP与DAMP

1. 祖/前 NK 细胞期 (Pro/Pre-NK Stage)

• 发生部位： 骨髓 (主要)
• 自身变化： 从 CLP 分离，定向分化为固有淋巴细胞 (ILC) 谱系中的杀伤性亚群。细胞开始表达 CD122 (IL-15受体β链)
• 转录因子与核心分子： Id2 (抑制B/T细胞的发育路径)、Eomes, T-bet (决定NK细胞成熟和杀伤功能的关键)
• 细胞因子： IL-15 (NK细胞发育、存活、稳态增殖的核心细胞因子)
• 其他细胞参与： 骨髓基质细胞 (反式递呈 IL-15，具体过程为骨髓基质细胞在内部产生IL-15分子后，并不直接将其分泌到细胞外，而是立即与自身特有的​​高亲和力受体IL-15Rα​​ 结合，形成稳定的IL-15/IL-15Rα复合物；当需要接受信号的NK/记忆T细胞细胞利用其IL-2/15Rβ​​和​​γc链去识别IL-15/IL-15Rα复合物后NK细胞/记忆T细胞被激活)
• 对应疾病/肿瘤：
  • NK细胞缺乏症： 极少见的免疫缺陷，患者表现为对特定病毒（尤其是疱疹病毒家族如 VZV, CMV, EBV）极度易感，容易出现复发性、致命性的病毒感染

2. 成熟与效应 NK 细胞期 (Mature / Effector NK Stage)

• 发生部位： 外周血、脾脏、肝脏及炎症组织
• 自身变化： 细胞内含有大量细胞毒性颗粒（穿孔素和颗粒酶）。表面建立复杂的受体平衡系统（抑制性与激活性受体）
• 核心受体与分子：
  • 抑制性受体： 抑制性KIRs (杀伤细胞免疫球蛋白样受体)、CD94：NKG2A异二聚体。它们识别正常细胞表面的 MHC-I，传递抑制信号（ITIM 基序），执行“丢失自我 (Missing-self)”识别原则，即若靶细胞表面自体MHC-I分子表达量下降或丢失则杀手活化性受体占据优势，传递NK活化信号
  • 激活性受体： NKG2D识别肿瘤细胞或受感染细胞表面因应激表达的配体（如 MIC-A/B）
  • CD16 (FcγRIII)： 识别抗体的 Fc 段，介导 ADCC (抗体依赖的细胞毒性)
• 细胞因子激活： IL-12, IL-18, I型干扰素 (迅速增强 NK 细胞的细胞毒性并刺激其分泌大量 IFN-γ)
• 其他细胞参与： 巨噬细胞和树突状细胞 (分泌 IL-12/18 激活 NK，NK 分泌 IFN-γ 反过来激活巨噬细胞，形成正反馈环路)；病毒感染细胞/肿瘤细胞 (作为靶标)
• 对应疾病/肿瘤：
  • 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 (HLH)： 极度凶险的疾病。由于穿孔素 (PRF1) 或颗粒释放相关蛋白 (如 Munc13-4, Rab27a) 基因缺陷，NK 细胞和 CTL 无法杀死受感染的细胞。这导致抗原刺激无法消除，全身巨噬细胞被过度激活并开始吞噬正常的血细胞，引发致死性细胞因子风暴
  • 结外 NK/T 细胞淋巴瘤 (鼻型)： 高度侵袭性的恶性肿瘤，绝大多数与 EB 病毒 (EBV) 的慢性潜伏感染密切相关，导致 NK 细胞克隆性恶性增殖，常导致鼻腔局部组织的坏死

淋巴细胞来源的肿瘤

第四部分：固有淋巴细胞（innate lymphoid cell）分化发育历程

人类血细胞表面CD分子

细胞类型	CD标记
干细胞	CD34 +、CD31-、CD117
所有白细胞群	CD45 +
粒细胞	CD45+、CD11b、CD15 +、CD24 +、CD114 +、CD182+
单核细胞	CD4、CD45+、CD14 +、CD114 +、CD11a、CD11b、CD91+、 CD16 +
T淋巴细胞	CD45+、CD3 +
辅助性T细胞	CD45+、CD3+、CD4 +
T调节细胞	CD4、CD25、FOXP3（一种转录因子）
细胞毒性T细胞	CD45+、CD3+、CD8 +
B淋巴细胞	CD45+、CD19 +、CD20 +、CD24 +、CD38、CD22
血小板	CD45+、CD61 +
自然杀伤细胞	CD16 +、CD56 +、CD3-、CD31、CD30、CD38

免疫细胞的迁徙与定位

一、淋巴组织的形成与淋巴细胞的募集

LTi（lymphoid tissue inducer cell）表达膜结合异源三聚体LT-β（LT-α2：β1）与基质细胞的LT-βR结合，刺激后者产生CXCL13（可与B细胞膜表面表达的CXCR5结合）以及趋化因子，招募淋巴细胞、其他免疫细胞以及LTi细胞填充形成外周淋巴组织

其中CXCR5是CXCL13的受体，CCR7是CCL19/21的受体

二、 初级免疫器官迁出 (Egress from Primary Lymphoid Organs)

发育成熟的初始淋巴细胞（Naïve T/B cells）突破骨髓基质层或胸腺皮质-髓质屏障进入体循环，其核心动力学基础是1-磷酸鞘氨醇（Sphingosine-1-phosphate, S1P）趋化浓度梯度

1. 核心分子轴（S1P-S1PR1 轴）： S1P 由红细胞和血管内皮细胞持续产生并释放入血，导致血液及淋巴液中 S1P 浓度呈生理性高水平；而骨髓和胸腺实质内由于存在 S1P 裂解酶，其浓度处于极低水平
2. 转录调控： 淋巴细胞在完成阳性/阴性选择并达到终末成熟状态时，转录因子 KLF2（Krüppel-like factor 2） 表达显著上调，直接驱动 S1P 受体 1 型（S1PR1）的基因转录与膜表面表达
3. 动力学释放： 表达 S1PR1 的成熟淋巴细胞通过 G蛋白偶联受体（GPCR） 信号传导，克服了由 CXCR4-CXCL12 轴介导的组织滞留信号，顺应 S1P 浓度梯度被化学趋化入血。（临床免疫抑制剂FTY270 Fingolimod 作为 S1PR 调节剂，正是通过体内自身磷酸化后诱导 S1PR1 内化降解，从而阻断迁出)

常见的趋化因子及其受体

三、 初始淋巴细胞归巢至次级免疫器官 (Homing to Secondary Lymphoid Organs)

初始淋巴细胞经副皮质区（Paracortex）高内皮微静脉（High Endothelial Venules, HEV）离开体循环进入淋巴结实质称作归巢（Homing）。该跨内皮游出过程由多步黏附级联反应（Multi-step Adhesion Cascade）介导：

1. 沿边与滚动 (Tethering and Rolling)：
   • 机制： 低亲和力的选择素-糖复合物互作。初始淋巴细胞持续表达的 L-选择素 (CD62L) 与 HEV 腔面表达的含唾液酸路易斯寡糖基序（主要是sLe^x）的地址素（如 PNAd, GlyCAM-1, CD34）结合。在流体剪切力作用下，该结合处于高解离率状态，表现为细胞在内皮表面低亲和力黏附-解离，不断滚动
2. 信号活化 (Activation)：
   • 机制： HEV 表面通过基底膜转运（Transcytosis）及GAGs静电吸附在腔面展示由淋巴结基质细胞分泌的趋化因子 CCL19 和 CCL21。滚动中的淋巴细胞通过膜表面的 CCR7 识别上述配体，引发 Gi 蛋白依赖的级联反应，导致由内向外信号传导（Inside-out signaling）
3. 牢固黏附 (Firm Adhesion / Arrest)：
   • 机制： 上述活化信号促使淋巴细胞表面的 β2 整合素（LFA-1, CD11a/CD18）发生变构反应（Allosteric change），从折叠的低亲和力构象展开为伸展的高亲和力构象，并与 HEV 上的免疫球蛋白超家族成员 ICAM-1/ICAM-2 (CD54/CD102) 形成不可逆的牢固结合，同时细胞发生生长停滞（Arrest）
4. 跨内皮细胞游出 (Transmigration / Diapedesis)：
   • 机制： 在血小板内皮细胞黏附分子（PECAM-1/CD31）、连接黏附分子（JAMs）及 CD99 的介导下，淋巴细胞发生细胞骨架重排，通过细胞旁途径或跨细胞途径穿过内皮屏障，同时分泌基质金属蛋白酶（MMP，matrix metalloproteinase）进入淋巴结实质

淋巴细胞的滚动黏附示意图（附炎症发生时中性粒细胞游走出血管壁所需黏附分子）

四、 淋巴结内微环境区室化定位 ( Intranodal Segregation )

进入淋巴结实质后，T/B 细胞在基质微环境网络中发生空间隔离：

• T细胞区定位： 初始 T 细胞依赖 CCR7，沿着由成纤维网状细胞（FRC）形成的管道网络，向富含 CCL19/21 的副皮质区趋化
• B细胞区定位： 初始 B 细胞膜表面上调趋化因子受体 CXCR5，响应由滤泡树突状细胞（FDC）高表达的 CXCL13，定向迁移至皮质区的初级淋巴滤泡（Primary Follicle）

五、 效应淋巴细胞的靶向迁移( Effector Migration )

若淋巴细胞在次级淋巴器官内被抗原提呈细胞（APC）成功活化，其归巢受体谱（Homing receptor repertoire）将发生全局性的转录重编程，以实现外周组织特异性浸润

外周APC的迁徙过程：朗格汉斯细胞、巨噬细胞摄取加工提呈抗原，离开皮肤进入淋巴管引流入淋巴结形成面纱细胞/淋巴结内巨噬细胞，并将抗原呈递给fDC、滤泡B细胞、Tfh，B7阳性的DC便可以激活初始T细胞

1. CD69与S1P1R在迁出中的作用：
   • 若T淋巴细胞未受到抗原刺激而活化，则通过表面的S1PR1感应S1P浓度差再次迁出淋巴结；若受到抗原刺激发生活化后，会在活化期间先通过具有内化S1P1R作用的CD69（后者可响应TCR传递的信号而上调表达）持续下调S1P1R。增殖数天后，随着CD69表达的下降，T细胞表面S1P1R表达量上升，故可以响应S1P的浓度梯度迁徙入输出淋巴管，进入淋巴循环或进而通过胸导管引流至左锁骨下静脉而入血
2. 炎症趋化与泛组织黏附分子的上调：
   • 表达炎症相关趋化受体（如 CXCR3，响应趋化因子 CXCL10/IP-10 等）
   • 高表达 β1整合素（特别是 VLA-4（α4β1）），该受体能与炎症部位活化内皮细胞表达的血管细胞黏附分子-1（VCAM-1, CD106）发生高亲和力结合，完成血管迁出
3. 组织特异性“印记”效应 (Tissue-specific Imprinting)：在特定部位引流淋巴结被活化的淋巴细胞，受局部微环境（尤其是树突状细胞代谢产物）的影响，会获得高度特异性的组织归巢表型：
   • 肠道归巢表型 (Gut-homing)： 肠系膜淋巴结或 Peyer's 斑内的树突状细胞通过视黄醛脱氢酶将维生素 A 代谢为全反式视黄酸 (Retinoic Acid)。视黄酸信号诱导活化 T 细胞上调整合素α4β7 和趋化受体 CCR9。它们分别识别肠道黏膜固有层血管表达的 MAdCAM-1 和肠上皮细胞分泌的 CCL25
   • 皮肤归巢表型 (Skin-homing)： 皮肤引流淋巴结（如腹股沟淋巴结）微环境缺乏视黄酸，诱导效应 T 细胞表达皮肤淋巴细胞相关抗原 (CLA) 和受体 CCR4/CCR10。CLA 识别真皮毛细血管高表达的 E-选择素 (CD62E)，而受体响应表皮释放的趋化因子 CCL17/CCL27

活化T淋巴细胞迁出次级淋巴组织过程

T淋巴细胞的活化与迁出

一、 免疫突触（Immunological Synapse, IS）的构建与物理基础

当初始T细胞沿着成纤维网状细胞（FRC）管道网络巡逻时，其表面的TCR会与专职抗原提呈细胞（APC，如成熟树树突状细胞）表面的 MHC-内源性/外源性抗原肽复合物（pMHC） 发生低亲和力相互作用。一旦识别特异性抗原，T细胞与APC的接触界面会迅速重构，形成高度有组织的超分子活化复合物（SMAC），即免疫突触：

1. c-SMAC（中央超分子活化复合物）： 位于突触核心，集中了 TCR-CD3复合物、辅助受体（CD4或CD8）以及共刺激受体（如CD28-CD80/86、CD2-CD58）。此处是抗原识别与核心生化信号启动的核心区域
2. p-SMAC（外周超分子活化复合物）： 环绕在c-SMAC外侧，主要富集黏附分子，如整合素 LFA-1（CD11a/CD18） 及其配体 ICAM-1（CD54）。该区域形成一个物理密封圈，极大地延长了TCR与pMHC的接触时间，并增强了信号转导的稳定性
3. d-SMAC（远端超分子活化复合物）： 位于最外围，富集分子尺寸较大的糖蛋白，如酪氨酸磷酸酶 CD45（人类白细胞表面广泛表达）。CD45从核心区的空间排阻（Spatial exclusion），能够防止其对已磷酸化的激酶进行去磷酸化，从而维持了活化信号的持续向下传导

免疫突触示意图

二、 T细胞活化的“三信号”分子级联机制

1. 第一信号：抗原识别与胞内近膜端信号转导

第一信号提供T细胞活化的特异性

• 受体结合： α：βT细胞受体（TCR）特异性识别pMHC，同时CD4（通过 D1 结构域与 MHC-II β2 结构域结合）或CD8（与MHC-I α3结构域结合）辅助受体结合MHC分子的恒定区，稳定受体复合物

共受体CD4/8

• Lck激活与ITAM磷酸化： 辅助受体胞内段尾部非共价结合的 Src 家族酪氨酸激酶 Lck 被带至近膜端。Lck 发生自身磷酸化被激活，进而将 CD3 复合体（γ、δ、ε 链及 ζ顺式二聚体）胞内段 ITAM（免疫受体酪氨酸活化基序）上酪氨酸残基磷酸化

CD3复合体结构

• ZAP-70招募与活化： 磷酸化的 ITAM 形成高亲和力结合位点，招募胞质内的 ZAP-70（ζ链相关蛋白激酶-70）。ZAP-70 结合后被 Lck 磷酸化激活，随后催化核心接头蛋白 LAT（活化T细胞接头蛋白） 和 SLP-76 的磷酸化

其他受体胞内段的ITAM基序

• 下游三大经典转录因子通路激活： LAT/SLP-76 复合物募集并激活 PLC-γ1（磷脂酶C-γ1），使膜脂质 PIP2 水解为 IP3（三磷酸肌醇） 和 DAG（二酰基甘油）：
  • NFAT通路： IP3 结合内质网表面的钙通道受体，诱发胞质内Ca²⁺浓度骤升。高浓度Ca²⁺激活钙调磷酸酶（Calcineurin），使胞质中的转录因子 NFAT（活化T细胞核因子） 去磷酸化并发生核转位(注：免疫抑制剂环孢素A和Tacrolimus正是通过抑制钙调磷酸酶来阻断此通路)
  • NF-κB通路： DAG 激活 PKCθ（蛋白激酶Cθ），进而通过由 CARMA1-BCL10-MALT1 组成的 CBM 复合物激活 IκB 激酶（IKK），导致 IκBα 磷酸化并被蛋白酶体降解，释放转录因子NF-κB 进入细胞核
  • AP-1（MAPK）通路： DAG 和依赖 LAT 的 Grb2/Sos 复合物激活小G蛋白 Ras，启动 MAPK（丝裂原活化蛋白激酶） 级联反应（Raf-MEK-ERK轴），最终诱导转录因子 AP-1（Fos/Jun二聚体） 的表达与核转位

TCR信号介导的胞内第二信使传递

2. 第二信号：共刺激信号（Co-stimulation）

仅有第一信号会导致T细胞进入免疫失能（Anergy）或发生凋亡；第二信号由共刺激分子提供，决定细胞的存活与否

• 核心分子对： T细胞表面 CD28 与成熟 APC 表面表达的 CD80 (B7-1) / CD86 (B7-2)
• 胞内生化效应： CD28 胞内段激活 PI3K（磷脂酰肌醇-3-激酶） 及其下游的 Akt 激酶 和 PKCθ。Akt 信号与上述第一信号协同，产生关键效应：
  1. 诱导抗凋亡蛋白 Bcl-xL 的高效表达，维持细胞存活
  2. 增强 IL-2（白细胞介素-2） 的转录速率，并稳定 IL-2 mRNA，防止其降解

CD28介导的T细胞共刺激信号传递

• 负反馈检查点调节： T细胞活化后期会极化上调 CTLA-4（CD152） 和 PD-1（CD279）。CTLA-4 以高出 CD28 数十倍的亲和力竞争性结合 B7 分子，并摄取内化 B7，从而终止第二信号；PD-1 则通过其胞内段的 ITIM/ITSM 基序招募 SHP-2 磷酸酶，直接去磷酸化近膜端信号分子，终止第一信号通路

T细胞表面的共刺激分子

CTLA-4介导的负向共刺激型号传递示意图

含ITIM基序的表面受体

3. 第三信号：细胞因子介导的极化与命运决定

第三信号决定 T 细胞的发育宿命与效应亚型（Th1, Th2, Th17, Treg, Tfh 或 CTL）

• 机理： 不同的病原体刺激 APC 释放不同组合的细胞因子，这些细胞因子结合 T 细胞表面的相应受体，激活经典的 JAK-STAT 信号通路，进而诱导特定谱系特异性主转录因子（Master regulators）的表达

CD4+（Th）细胞的谱系极化：

• Th1细胞： 在 IL-12 和 IFN-γ 的驱动下，激活 STAT4/STAT1，上调主转录因子 T-bet（ Th1 、NK 、ILC1 转录因子；结合 GATA-3 或拮抗 IL-4 基因表达从而抑制 Th2 极化；拮抗 ROR-γt 抑制Th17极化；促进B细胞发生类别转化）。主要分泌 IFN-γ、LT-α，介导抗胞内病原体免疫（细胞免疫）
• Th2细胞： 在 IL-4 的驱动下，激活 STAT6，上调主转录因子 GATA-3。主要分泌 IL-4、IL-5、IL-13，介导抗寄生虫感染及体液变态反应
• Th17细胞： 在 TGF-β 、IL-6（或IL-1β） 共同作用下激活 STAT3，并在 IL-23 维持下上调主转录因子 RORγ。主要分泌 IL-17A、IL-17F、IL-22，招募中性粒细胞以清除胞外细菌与真菌
• iTreg细胞（诱导型调节性T细胞）： 在 TGF-β 和 IL-2 驱动下，激活 STAT5，上调主转录因子 Foxp3。主要分泌 IL-10、TGF-β ，执行外周免疫耐受与负向免疫调节
• Tfh细胞（滤泡辅助性T细胞）： 在 IL-6 和 IL-21 驱动下，激活 STAT3，上调主转录因子 Bcl-6。高表达 CXCR5 归巢至生发中心，辅助 B 细胞成熟

CD8+ T细胞（细胞毒性T细胞, CTL）的极化：

• 主要受到 IL-2 和 IL-12 的刺激，结合受体激活 STAT3/STAT4，上调主转录因子 Eomesodermin (Eomes) 和 T-bet，促使其分化为具备直接细胞毒杀伤功能的效应 CTL

各Th极化亚群功能（详见此处↗️）

三、 代谢重编程（Metabolic Reprogramming）与克隆扩增

三信号完全激活后，初始T细胞发生爆发式的克隆扩增（Clonal expansion）（24小时内可分裂数代）。此生物学行为必须依靠细胞内部的代谢重编程支持：

1. IL-2 旁/自分泌环路： 活化信号诱导 T 细胞同时高表达 IL-2 及其受体的α 链（CD25）。CD25 与原本表达的 β与γ 链组装为高亲和力 IL-2 受体复合物。IL-2 结合后通过旁分泌与自分泌形成正反馈，强效驱动细胞进入细胞周期
2. Warburg样代谢转换： 在 mTORC1 及转录因子 MYC、HIF-1α 的驱动下，T 细胞从静息态依赖的低速率氧化磷酸化（OxPhos）转变为高效利用葡萄糖的有氧糖酵解（Aerobic glycolysis）。即使在氧气充足的情况下，细胞也大量摄取葡萄糖并转化为乳酸。这种重编程能快速合成大量的核苷酸、氨基酸和脂质，为细胞分裂提供物质基础，并直接调控 IFN-γ等效应细胞因子的转录

naive T的IL-2R仅有β与γ链，活化T细胞诱导α链的形成使得IL-2R变为高亲和力

四、 效应应答阶段的执行机制

完成克隆扩增并分化为效应 T 细胞后，它们通过重构的趋化受体谱（如上调 CXCR3、VLA-4，下调 CD62L、CCR7，重新表达 S1PR1 ）迁出淋巴结（除Tfh），在外周感染灶归巢执行免疫应答：

效应T细胞归巢至感染灶与初始T细胞归巢至次级淋巴组织的区别

归巢至皮肤黏膜处的特化趋化因子途径

1. CD4+ 效应 T 细胞： 通过释放特定谱系的细胞因子，远程调控巨噬细胞的吞噬杀菌活性（Th1通过IFN-γ）、上皮细胞的屏障防护（Th17通过IL-22）以及 B 细胞的抗体类别转换（Th2通过IL-4、Tfh通过IL-21）
2. CD8+ CTL 细胞： 通过直接接触靶细胞（病毒感染细胞或肿瘤细胞），通过细胞毒作用诱导调亡：
   • 脱颗粒途径： 释放穿孔素（Perforin）在靶细胞膜上打孔；颗粒酶（Granzymes，如Granzyme B）通过孔道进入靶细胞，通过一系列反应组装成凋亡小体募集 Caspase-9 切割 Caspase-3 以及 Bid，启动细胞内源性凋亡途径
   • 死亡受体途径： 效应 CTL 高表达 FasL（CD178），与靶细胞表面的死亡受体 Fas（CD95） 结合，通过胞内死亡结构域（DD）激活 Caspase-8/10 介导的外源性凋亡
   • 两条途径都将 Caspase3、6、7作为效应胱天蛋白酶，裂解 ICAD 释放 CAD 进入胞核使 DNA 片段化

CD4+ Th 辅助 CD8+ CTL 成熟的过程

CD8+ TCL 诱导的内源性凋亡途径

不同阶段成熟T细胞的区别

蛋白质	初始T细胞	效应T细胞	记忆T细胞	备注
CD44	+	+++	+++	细胞黏附分子
CD45RO	+	+++	+++	调节T细胞受体信号
CD45RA	+++	+	+++	调节T细胞受体信号
CD62L	+++	-	部分 +++
CCR7	+++	+/-	部分 +++	归巢淋巴结的趋化因子受体
CD69	-	+++	-	早期激活抗原
Bcl-2	++	+/-	+++	促进细胞存活
IFN-γ	-	+++	+++	效应细胞因子；mRNA表 达和激活时产生的蛋白质
颗粒酶B	-	+++	+/-	细胞杀伤中的效应分子
FasL	-	+++	+	细胞杀伤中的效应分子
CD122	+/-	++	++	IL-15和IL-2受体的一部分
CD25	-	++	-	IL-2受体的一部分
CD127	++	-	+++	IL-7受体的一部分
Ly6C	+	+++	+++	GPI连接蛋白
CXCR4	+	+	++	趋化因子CXCL12受体； 控制组织迁移
CCR5	+/-	++	部分 +++	趋化因子CCL3和CCL4的受体； 组织迁移
KLRG1	-	+++	部分 +++	细胞表面受体

B淋巴细胞的活化与效应

Bcl-2 抗凋亡，成熟B表达；Bcl-6 生发中心维持，Ki-67 增殖因子；浆细胞期 Pax-5表达受 Blimp-1 压制

固有免疫应答

固有免疫应答包括固有免疫屏障、固有免疫分子（补体系统、细胞因子、PRR、CR、FcR、防御素、组织杀菌素、组胺素、溶菌酶、分泌型磷脂酶A2、急性期蛋白APP）与固有免疫细胞，其中固有免疫细胞按发育来源可分为：

• 髓系免疫细胞：单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、粒细胞、肥大细胞
• 固有淋巴样细胞：ILC1、ILC2、ILC3、LTi细胞、NK细胞

细胞亚群	转录因子	主要激活物	主要产物	主要作用
ILC1	T-bet（同Th1）	IL-12、IL-18	IFN-γ为主的细胞因子	激活巨噬细胞杀伤胞内病原菌、参与肠道炎症反应
ILC2	GATA3（同Th2）	IL-25、IL-33、 TSLP	IL-4、IL-5、IL-9、IL-13、 趋化因子CCL11	抗寄生虫感染 参与过敏性炎症反应(哮喘)
ILC3	RORγt（同Th17）	IL-1β、IL-23	IL-22、IL-17	抗胞外细菌和真菌感染 参与肠道炎症反应
LTi细胞	RORγt	视黄酸、CXCL13、 RNAK-L	淋巴毒素、TNF、IL-22、IL-17	诱导次级淋巴组织形成
NK细胞	T-bet Emos	IL-12、IL-18、活化性受体的配体	IFN-y、颗粒酶	杀伤病毒感染细胞、肿瘤细胞

• 固有样淋巴细胞：NKT细胞（识别CD1d提呈的糖脂）、MAIT细胞（识别MR1提呈的维生素B9代谢物）、γ：δT（识别肿瘤、病毒表面的MICA/B呈递的抗原肽、热休克蛋白hsp、CD1呈递的糖脂或磷脂）细胞、B1细胞（CD5⁺mIgM⁺，不发生抗原转换，识别TI抗原与变性的自身抗原如变性Ig与变性ssDNA）

比较维度	αβ T 细胞	γδ T 细胞	NKT 细胞 (自然杀伤 T 细胞)	MAIT 细胞 (黏膜相关恒定 T 细胞)
免疫系统归属	经典适应性免疫	固有样免疫 (桥梁)	固有样免疫 (桥梁)	固有样免疫 (桥梁)
TCR (T细胞受体) 类型	高度多样化的 αβ 异二聚体	相对保守的 γδ 异二聚体	恒定或半恒定的 αβ (如人的 Vα24−Jα18)	半恒定的 αβ (如人的 Vα7.2−Jα33)
抗原提呈分子	经典 MHC 分子 (MHC Ⅰ 或 Ⅱ类)	通常不需要经典 MHC (可直接识别或通过 CD1, T10/T22 等)	CD1d ( MHC Ⅰb 类分子)	MR1 (MHC Ⅰ b类分子)
识别的主要抗原	蛋白质降解产生的多肽 (肽段)	磷酸抗原、脂质抗原、热休克蛋白、非肽类小分子	糖脂类抗原 (如 α-GalCer)	细菌和真菌合成的核黄素（维生素B2）代谢物衍生物
表面标志 / 共受体	CD4+ (Th) 或 CD8+ (Tc)	多为双阴性 (CD4-CD8-)，少数 CD8+	多为 CD4+ 或双阴性；同时表达 NK 细胞标志 (如 NK1.1/CD56)	多为 CD8+；高表达 CD161
受体多样性	极高 (由于 V(D)J 重排)	较低 (特定组织中常呈寡克隆扩增)	极低 (识别特定类型的保守抗原)	极低 (高度进化保守)
体内主要分布	血液、淋巴结、脾脏等次级淋巴器官	黏膜和上皮组织屏障 (如肠道、皮肤、呼吸道)	肝脏、脾脏、骨髓	血液、肝脏、以及黏膜组织 (如肠道、肺部)
应答速度	较慢 (需几天时间进行克隆扩增)	快速 (数小时内发挥作用)	极快 (数小时内大量分泌细胞因子)	快速 (数小时内产生效应功能)
主要功能与特点	介导特异性细胞免疫，产生长期免疫记忆；包括辅助(Th)和细胞毒杀伤(Tc)	第一道防线；组织修复；抗肿瘤、抗感染；早期分泌 IL-17 和 IFN-γ	强效的免疫调节者；能同时释放 Th1 和 Th2 型细胞因子；抗肿瘤、抗自身免疫病	抗菌免疫 (特别是针对黏膜屏障的细菌/真菌感染)；产生大量 IFN-γ、TNF 和 IL-17

TD与TI抗原的比较

	TD抗原	TI-1抗原（丝裂原性质）	TI-2抗原（荚膜多糖、聚合鞭毛素）
婴儿期抗体应答	是	是	否
先天性无胸腺的 个体抗体产生	否	是	是
T细胞缺乏的个体 抗体产生	否	是（故不会产生细胞免疫也很少产生抗体类别转换，仅产生 IgM 或在局部细胞因子诱导下生成少量 IgE 及 IgA，也很少免疫记忆）	是（同左）
激活T细胞	是	否	否
多克隆B细胞活化	否	是（B细胞丝裂原）	否
重复性抗原表位	否	否	是（重复B细胞抗原表位）
激活的B细胞类型	B2	B1	成熟的B1与边缘区B细胞
诱生抗体种类	先产生非特异IgM而后产生特异性的IgG、IgE等	主要是IgM，也可以在局部微环境下诱导抗体类别转换产生IgA	同左
不同浓度下作用	高低浓度均可诱导免疫耐受，低剂量主要诱导T耐受	高浓度下非特异性激活所有B细胞诱导非特异性IgM； 低浓度下特异性结合BCR激活产生特异性IgM	高浓度下使得多个BCR与抗原过度交联，诱导免疫耐受； 低或正常浓度下诱生特异性IgM
举例	白喉毒素、病毒性血凝素、结核杆菌纯蛋白衍生物	细菌脂多糖、流产布鲁氏菌、某些细菌DNA（非甲基化CpG）	肺炎球菌多糖、沙门菌聚合鞭毛蛋白、葡聚糖、半抗共轭Ficoll(聚蔗糖)

超抗原

超抗原性质	代表物质/病原体
结合TCR-Vβ非特异激活所有T细胞	金黄色葡萄球菌肠毒素（SE）、毒性综合征毒素-1（TSST-1）、链球菌致热外毒素（SPE）、小鼠乳腺肿瘤病毒编码的VSag
结合BCR保守区域（C区）	金黄色葡萄球菌A蛋白（SPA）、HIV的gp120
同时激活T、B	肺炎支原体、EBV

B-1 细胞与 B-2 细胞的核心特征对比

免疫学特征	B-1a 细胞 (经典固有样淋巴细胞)	B-1b 细胞 (固有与适应性的桥梁)	B-2 细胞 (传统/滤泡 B 细胞)
表面核心标志	CD5+、$\text{mIgM}^{\text{high}} / \text{mIgD}^{\text{low}}$	CD5-、$\text{mIgM}^{\text{high}} / \text{mIgD}^{\text{low}}$	CD5- (且 CD23+, CD43-)、$\text{mIgM}^{\text{low-moderate}} / \text{mIgD}^{\text{high}}$
主要发育来源	几乎完全源于胚胎期胎肝，成年后仅靠外周自我更新，骨髓干细胞无法有效重建	源于胎肝，但成年骨髓造血干细胞仍可部分重建	出生后持续由骨髓造血干细胞分化再生
主要解剖分布	腹膜腔、胸膜腔 (为主)	腹膜腔、胸膜腔、肠道黏膜固有层	次级淋巴器官 (淋巴结、脾脏) 及外周血
抗原受体库多样性	极低。V基因使用高度受限，几乎无 N区核苷酸插入	较低。但比 B-1a 略丰富，受抗原驱动进行克隆选择	极高。V(D)J重排完全，具有丰富的 N/P 区核苷酸修饰
响应抗原类型	自身变性抗原 (如氧化脂质)、高度保守的细菌多糖 (TI 抗原)	肠道共生菌群表面抗原、特定病原体多糖 (TI 抗原)	蛋白质抗原 (TD 抗原)
活化机制	自发性分泌，无需抗原刺激或 T细胞辅助即可持续产生抗体	抗原诱导性分泌，无需 T细胞辅助 (TI 应答)，但高度依赖抗原信号	T细胞依赖性 (TD) 应答，必须有 Tfh 细胞的共刺激信号
主要产生抗体	全身血液循环中的天然 IgM (低亲和力、多反应性)	针对肠道抗原的 IgA 以及针对特定多糖的 IgM	经体细胞高频突变和类转换的高亲和力 IgG、IgA、IgE
免疫记忆	不产生免疫记忆	能产生持久的非典型记忆 (即 T细胞非依赖性记忆)	产生长寿命的经典记忆 B 细胞和浆细胞
核心生理功能	清除凋亡/坏死细胞垃圾，提供抵御血源性感染的“第一道防线”	维持肠道共生菌群稳态，抵御特定细菌 (如肺炎链球菌) 感染	执行高度特异性的适应性体液免疫防御及疫苗应答
自身反应性	发生率高 (生理性的“有益”自身反应)	较低	极低 (受严格的免疫耐受机制剔除)

一、 分子识别阶段：模式识别受体（PRRs）的激活

固有免疫不识别单一抗原，而是通过模式识别受体（Pattern Recognition Receptors, PRRs） 识别病原体高度保守的分子结构。

• 识别受体 (PRRs)：
  • Toll样受体 (TLRs)：分布于细胞膜（识别细菌脂多糖、鞭毛蛋白等）和内体膜（识别病毒核酸），诱导二聚化后胞内段TIR结构域相互靠近进而介导信号传导，诱导产生I型IFN、抗菌肽与促炎细胞因子。
  • NOD（Nucleotide-binding oligomerization）样受体 (NLRs)：位于细胞质内，氨基末端有CARD结构域或PYD结构域，识别胞内细菌产物或细胞损伤信号（如ATP、尿酸结晶、胞钾含量变化、ROS），NLRP3（氨基末端为PYD结构域）可组装成炎症小体（Inflammasom），促生促炎细胞因子与NO、防御素等

炎症小体结构示意图

• RIG-I样受体 (RLRs)：位于细胞质内，专门识别病毒的双链RNA激活MAVS以诱导产生I型IFN与促炎细胞因子
• cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate synthase，cGAS：胞质内双链DNA的感受器，可以发挥cGAMP合成酶作用生成cGAMP，并可与细菌第二信使环二鸟苷酸单磷酸（c-di-GMP）与环二腺苷酸单磷酸（c-di-AMP）一起作用于内质网膜上的STING，诱导I型IFN的表达
• C型凝集素受体 (CLRs)：主要识别真菌表面的糖类结构
• 识别配体：
  • PAMPs (病原体相关分子模式)：如革兰氏阴性菌的脂多糖 (LPS)、病毒dsRNA、细菌DNA (CpG基序)
  • DAMPs (损伤相关分子模式)：如坏死细胞释放的热休克蛋白 (HSP)、HMGB1、线粒体DNA

PRR类型	PRR	PRR识别结合的PAMP
胞膜型	C型凝集素受体（CLRs）	细菌或真菌甘露糖（Dectin-2、MR、DC-SIGN）/岩藻糖（DC-SIGN）/β-葡聚糖（Dectin-1）/糖脂如TDM（Mincle）残基
	清道夫受体（SR）	G+菌脂磷壁酸、G-菌脂多糖等
	TLR1/TLR2异二聚体或TLR2/TLR6异二聚体	G+菌肽聚糖/脂磷壁酸、细菌或支原体脂蛋白/脂肽、胞壁β-葡聚糖、分枝杆菌脂甘露聚糖、酵母多糖
	TLR2同源二聚体	G+菌肽聚糖/脂磷壁酸
	TLR4同源二聚体（及MD-2、CD14，作为前者辅助蛋白）	LPS、脂磷壁酸（可诱导大量细胞因子尤以TNF-α为重，介导血管内皮通透性增加）
	TLR5同源二聚体	细菌鞭毛蛋白
内体膜型（识别微生物内部组分）	TLR3同源二聚体	病毒双链RNA(dsRNA)、poly I:C（人工合成的双链RNA，由多聚肌苷酸和多聚胞苷酸组成）
	TLR7或TLR8同源二聚体	病毒单链RNA (ssRNA)
	TLR9同源二聚体	病毒或细菌非甲基化CpG DNA
胞质型	NOD1	G-菌内消旋二氨基庚二酸 (DAP)
	NOD2	细菌胞壁酰二肽( MDP )
	RIG-1	病毒双链RNA (dsRNA)
	cGAS	细菌或病毒DNA
分泌型	甘露糖结合凝集素（MBL）	病原体表面的D-甘露糖/L-岩藻糖/GlcNAc
	C反应蛋白（CRP）	细菌脂磷壁酸与壁磷壁酸的磷酸胆碱基团
	脂多糖结合蛋白（LBP）	G-菌脂多糖
	纤维凝胶蛋白 (Ficolins)	高度乙酰化的荚膜多糖、阿拉伯甘露聚糖 (ManLAM)、HCV包膜糖蛋白、GalNAc、GlcNAc

二、 信号转导阶段：级联放大与基因转录

受体结合配体后，通过接头蛋白启动胞内信号转导，模式识别信号启动细胞活化

• 关键信号通路：
  • NF-κB 通路：绝大多数TLR通过接头蛋白 MyD88 激活 NF-κB 转录因子，使其进入细胞核，启动促炎细胞因子（如 IL-1β, IL-6, TNF-α）的基因转录
  • IRF 通路：TLR3/4 和 RLRs 激活干扰素调节因子 (IRF3/7)，诱导 I型干扰素（IFN-α/β）的产生，建立抗病毒状态
  • MAPK 通路：参与调节细胞的增殖、分化及炎症反应
• 炎症小体活化：NLRs（如NLRP3）组装激活 Caspase-1，切割无活性的 IL-1β 前体，使其成熟并释放，引发剧烈的炎症反应甚至细胞焦亡（Pyroptosis）

三、 效应阶段：多维度清除机制

固有免疫通过体液和细胞机制协同作战，直接杀伤或限制病原体扩散

1. 补体系统的激活 (Complement System)

补体是血清中的一组酶原蛋白，通过三种途径激活，最终殊途同归

• 启动途径：
  • 经典途径 (Classical)：抗原-抗体复合物（IgM/IgG）结合 C1q 启动（连接适应性免疫）
  • 旁路途径 (Alternative)：微生物表面直接诱导 C3 自发水解启动，也可由 IgG4 /凝聚的IgA启动（最快速的非特异性反应）
  • 凝集素途径 (Lectin)：MBL 蛋白结合细菌表面的甘露糖启动
• 效应机制：
  • 攻膜复合物 (MAC)：C5b-9 在病原体表面打孔，导致其渗透性溶解
  • 调理作用 (Opsonization)：C3b 包裹病原体，被吞噬细胞表面的 CR1 受体识别，增强吞噬效率
  • 炎症介质：裂解片段 C3a 和 C5a 是过敏毒素，可募集吞噬细胞并诱导肥大细胞脱颗粒

补体系统

2. 吞噬细胞的杀伤 (Phagocytosis & Killing)

• 呼吸爆发 (Respiratory Burst)：中性粒细胞和巨噬细胞吞噬病原体后，激活 NADPH氧化酶，产生超氧阴离子（O₂⁻）、过氧化氢（H₂O₂）等活性氧（ROS）杀灭病原体
• 中性粒细胞胞外诱捕网 (NETs)：中性粒细胞在临死前将解螺旋的染色质DNA与抗菌蛋白（如髓过氧化物酶 MPO）释放到细胞外，设下陷阱像“渔网”一样物理捕获并杀灭细菌

3. 抗病毒状态与细胞毒作用

• I型干扰素 (IFN-α/β)：被感染细胞分泌IFN，结合邻近细胞表面受体，诱导其合成抗病毒蛋白（如 RNase L），阻断病毒复制
• NK细胞 (自然杀伤细胞)：表面标志为CD3^-CD19^-CD56⁺，发育和分化依赖于IL-15和转录因子T-bet、Emos，可借助FcR产生ADCC效应

Fc段受体（FcR）示意图

NK细胞表面具有两类功能截然不同的调节性受体

• 与靶细胞表面相应配体结合后可激发NK细胞产生杀伤作用，称为活化性杀伤细胞受体（activating killer cell receptor, AKR），简称杀伤活化受体
• 与靶细胞表面相应配体结合可抑制NK细胞的杀伤作用，称为抑制性杀伤细胞受体（inhibitory killer cell receptor, IKR），简称杀伤抑制受体

识别MHC-I类配体的有KIR（K​​iller ​​I​​mmunoglobulin-like ​​R​​eceptor，杀伤细胞免疫球蛋白样受体）​​与KLR（K​​iller ​​L​​ectin-like ​​R​​eceptor，杀伤细胞凝集素样受体）；识别非MHC配体的有NKG2D、自然细胞毒性受体（natural cytotoxicity receptor, NCR）和TRAIL（肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体 TNF-related apoptosis-inducing ligand）（免疫球蛋白样受体家族），其配体通常是在某些肿瘤和病毒感染细胞表面异常或高表达，而在正常组织细胞表面缺失或表达低下的膜分子

KIR家族中的杀伤抑制性受体与杀伤活化性受体

KLR家族中杀伤抑制受体和杀伤活化受体结构示意图

杀伤活化受体NKG2D和NCR（NKp46，NKp30，NKp44）结构组成示意图

• “丢失自我”识别 (Missing Self)：识别 MHC-I 分子下调的异常细胞（病毒感染或肿瘤细胞）并直接杀伤

• ADCC 作用：通过表面 CD16 受体识别被抗体包裹的靶细胞进行杀伤

NK细胞表面的相关受体

受体机能分类	受体全称与常用CD标志	结构家族与信号通路	主要配体成员	信号传导与核心免疫作用
抑制性受体(功能：阻止错误杀伤)	KIR-2DL / KIR-3DL(杀伤细胞免疫球蛋白样受体长尾型)	免疫球蛋白超家族 (IgSF)	经典MHC-I类分子(如人类的 HLA-A、HLA-B、HLA-C)	1. 胞质区含有ITIM基序 2. 负责特异性监控自身正常细胞表面的经典MHC-I分子，发送抑制信号，是维持自身免疫耐受的关键
	CD94 : NKG2A(C型凝集素样异二聚体)	C型凝集素超家族	非经典MHC-I类分子 HLA-E(HLA-E专职呈递经典MHC-I分子的前导肽段)	1. 胞质区含有ITIM基序 2. 通过监控HLA-E的表达，间接评估细胞整体的MHC-I类分子合成大局。
	LILRB1(亦称 ILT2 / LIR-1)	免疫球蛋白超家族 (IgSF)	广谱经典MHC-I类分子、巨细胞病毒CMV的UL18蛋白	1. 胞质区含有ITIM基序 2. 结合MHC-I的保守区即α3结构域；部分病毒如CMV会合成配体诱骗该受体以逃脱NK杀伤
	Ly49家族长尾型(注：主要存在于小鼠)	C型凝集素超家族	小鼠的 MHC-I(即H-2类分子)	1. 胞质区含有ITIM基序 2. 作为小鼠体内的MHC-I特异性受体，功能上等同于人类的KIR
活化性受体(功能：启动针对靶细胞杀伤)	FcγRIIIa(即 CD16)	CD3ζ 或 FcεRIγ(跨膜区偶联含 ITAM 基序的蛋白)	结合在靶细胞表面的 IgG1 或 IgG3 抗体的 Fc 段	1. 介导ADCC即抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用 2. NK细胞最强效的活化受体，其触发的活化信号强度足以直接压制任何抑制性信号
	NKG2D(CD314，同源二聚体)	KLR家族DAP10(含 YxxM 基序，无ITAM，激活PI3K通路)	自身应激诱导蛋白：MIC-A、MIC-B、RAET1	正常细胞不表达其配体，当细胞发生病毒感染、恶性癌变、热休克或DNA损伤时配体大量表达，活化NK细胞进行杀伤
	NKp46(NCR家族成员，CD335)	CD3ζ 或 FcεRIγ(跨膜区偶联含 ITAM 基序的蛋白)	病毒流感血凝素HA、某些肿瘤细胞表面未定分子	1. 自然杀伤细胞细胞毒性受体家族的核心成员 2. 专一性表达于所有NK细胞，常作为NK的谱系特异性标志物，介导对病毒感染和肿瘤的溶解
	NKp30(NCR家族成员，CD337)	CD3ζ(跨膜区偶联含 ITAM 基序的蛋白)	B7-H6（肿瘤高表达）、BAG6、BAT3	1. 强效抗肿瘤受体 2. 在NK细胞与DC相互传递信号、调节后续免疫应答走向中起关键作用
	NKp44(NCR家族成员，CD336)	DAP12(跨膜区偶联含 ITAM 基序的蛋白)	病毒血凝素HA、NKp44L（肿瘤诱导表达）	1. 诱导型受体 2. 正常静息状态下的NK不表达，仅在NK细胞被细胞因子如IL-2活化后才表达，显著增强活化NK的杀伤力
	DNAM-1(即 CD226)	胞质尾直接结合Fyn激酶	PVR (CD155)、Nectin-2 (CD112)	1. 协同与共刺激受体 2. 配体在大量肿瘤细胞和病毒感染细胞上高表达，促进NK细胞与靶细胞的紧密粘附并启动杀伤
	KIR-2DS / KIR-3DS(杀伤细胞免疫球蛋白样受体短尾型)	DAP12(跨膜区偶联含 ITAM 基序的蛋白)	某些特定的MHC-I类分子亚型	1. 胞质尾短且无ITIM，通过DAP12传导活化信号 2. 对自身MHC-I的亲和力远低于对应的抑制性KIR
	CD94 : NKG2C	KLR家族 DAP12(跨膜区偶联含 ITAM 基序的蛋白)	HLA-E(尤为呈递巨细胞病毒CMV肽段时)	1. 介导适应性样或记忆样NK细胞的扩增 2. 控制人巨细胞病毒长期慢性感染

其他免疫细胞活化性与抑制性受体

免疫细胞	激活性受体	抑制性受体
B细胞	BCR	FcγRII-B、CD22、CD72
T细胞	TCR、CD28	CTLA-4、PD-1、KIR
NK细胞	NCR、CD16	KIR、CD94/NKG2A
肥大细胞	FcεRI	FcγRII-B、gp49B1
yδT细胞	Vγ9Vδ2TCR	CD94/NKG2A

四、 桥接阶段：启动适应性免疫 (Priming Adaptive Immunity)

这是固有免疫向适应性免疫性的桥接手段，决定了后续特异性免疫的强度和类型。

• 抗原提呈细胞 (APCs) 成熟：
  • 树突状细胞 (DC) 摄取抗原后，受炎症环境刺激成熟，MHC-II 分子和共刺激分子 (CD80/CD86) 表达上调
• 淋巴结归巢与T细胞激活：
  • 成熟 DC 迁移至局部淋巴结，通过 MHC-抗原肽复合物 (信号1) 和 共刺激分子 (信号2) 双重信号激活初始 T 细胞
  • 细胞因子极化 (信号3)：DC 分泌的特定细胞因子（如 IL-12, IL-4）决定了 T 细胞分化为 Th1, Th2 还是 Treg 细胞，从而主导免疫应答的方向（细胞免疫 vs 体液免疫）

固有免疫与适应性免疫之间的整合

按所针对的致病方式不同的病原体以及参与免疫细胞类型的不同，可以分为1、2、3型免疫应答

1 型免疫应答

主要是由 1 型 ILC（ILC1）、Th1、调理性 IgG 亚型（如 IgG1 和 IgG2）及巨噬细胞针对胞内病原体包括细菌、病毒和寄生虫产生的免疫应答

ILC1 和相关的 NK 细胞的特征是在病原体活化的 DC 和巨噬细胞产生的 IL-12和 IL-18 的刺激下分泌 IFN-γ。在功能上，ILC1 和 NK 细胞分别类似于 Th1 和 CTL。ILC1 缺乏 NK 细胞和CTL 所特有的颗粒酶，主要是通过分泌 IFN-γ 促进巨噬细胞的活化来清除胞内病原菌。因此，巨噬细胞通过分泌 IL-12 和 IL-18 来快速地诱导 ILC1 产生 IFN-γ 作用于巨噬细胞，在 Th1 尚未分化及招募的数天前，就能增强巨噬细胞对胞内菌的杀伤。而且，ILC1 产生的 IFN-γ 可以促进 Th1 的早期分化，发挥其诱导 Th1 免疫应答的功能。与此类似，NK 细胞能在抗原特异的 CD8+ CTL 产生之前，识别靶细胞上的表面分子，通过其快速活化杀伤病原体感染的靶细胞。另外，与 ILC1 产生的 IFN-γ 对 Th1 的作用类似，NK 细胞产生的 IFN-γ 也能增强 CD8+ CTL 的分化

2 型免疫应答

由多种胞内寄生虫或蠕虫触发，由 2 型 ILC（ILC2）、Th2、IgE 和固有免疫效应细胞如嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞及组织肥大细胞介导，其中嗜碱性粒细胞及组织肥大细胞是通过 IgE 结合其表面 Fcε 受体而发挥效应

ILC2 分布在黏膜组织，主要被蠕虫感染后 STAT5 介导产生的胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、IL-33 或 IL-25 等细胞因子所活化。这些细胞因子主要由上皮细胞识别蠕虫共有的 PAMP 后产生，如几丁质（在蠕虫、昆虫的甲壳和部分真菌中广泛存在的 β-1，4-N- 乙酰氨基葡萄糖的多糖聚合物）活化的ILC2 快速产生大量的 IL-13 和 IL-5，IL-13 刺激肠道上皮中的杯状细胞产生黏液，促进肠道平滑肌收缩以驱除蠕虫。IL-5 刺激嗜酸性粒细胞的产生和活化以杀伤蠕虫。与具有类似功能特点的 Th2 不同，ILC2 在体内产生少量或不产生 IL-4，提示它们可能不直接促进 Th2 的分化。然而，通过 ILC2 分泌的趋化因子所招募的嗜酸性和嗜碱性粒细胞能被 ILC2 产生的 IL-13 和 IL-5 所活化而产生 IL-4，ILC2 可能通过此种机制间接地影响 Th2 的分化。而且，ILC2 产生的 IL-13 能够调节 DC 的活化，促进其向局部淋巴组织的迁移，从而促进 Th2 的分化，但是这些 DC 是否产生 IL-4 尚不清楚

3 型免疫应答

由 3 型ILC（ILC3）、Th17、调理性 IgG 亚型和中性粒细胞针对胞外细菌和真菌发挥免疫效应

屏障组织中的 ILC3 在抵抗外源细菌和真菌感染中发挥重要作用。与 Th17 类似，IL-23 和 IL-1β 能刺激 ILC3 产生 IL-17 和 IL-22，从而在早期促进 3 型免疫应答的活化。炎性细胞因子 IL-17 能刺激多种细胞（基质细胞、上皮细胞和髓系细胞）产生其他类型的炎性细胞因子（如 IL-6 和 IL-1β）、造血生长因子（G-CSF 和 GM-CSF），以及能招募中性粒细胞和单核细胞的趋化因子。IL-22 作用于上皮细胞，诱导抗菌肽产生及增强屏障系统的完整性。与其他 ILC 类似，ILC3 产生的细胞因子通过 IL-6 和 IL-1β 间接地增强 3 型免疫应答，而且局部产生增加的 IL-23 和 IL-1β 正反馈地增强 ILC3 的功能。通过促进 IL-6、IL-1β 和 IL-23 的产生，ILC3 也可能促进黏膜淋巴组织中含量丰富的 Th17 的分化

三型免疫应答汇总

抗原提呈

专职APC

DC的分类

DC 亚群	发育起源与依赖因子	主要分布与生命周期	核心免疫功能与作用机制	特征性受体与标志物	主要分泌的细胞因子
cDC(经典树突状细胞 / Conventional DC)	1. 源于骨髓的共同树突状细胞祖细胞 (CDP) 2. 发育高度依赖 Flt3 配体 (Flt3L)	广泛分布于淋巴组织和非淋巴组织（如皮肤、黏膜屏障），呈静息状态巡逻，摄取抗原后迁移至引流淋巴结	1. 最强大的抗原提呈细胞，专职激活初始 T 细胞 2. cDC1 亚型：擅长将抗原交叉提呈给 CD8+ T 细胞，抗病毒和抗肿瘤 3. cDC2 亚型：擅长将抗原提呈给 CD4+ T 细胞，诱导辅助性 T 细胞分化	高表达 MHC-II 和共刺激分子 (CD80/86) cDC1标志: XCR1, Clec9A, CD8α cDC2标志: CD11b, SIRPα	IL-12 (cDC1为主)IL-23, IL-6 (cDC2为主)
pDC(浆细胞样树突状细胞 / Plasmacytoid DC)	1. 源于骨髓 CDP 2. 发育依赖 Flt3L 和转录因子 E2-2	主要驻留在血液和次级淋巴组织中；形态上酷似分泌抗体的浆细胞	1. 抗病毒免疫的第一道防线 2. 提呈抗原的能力较弱，但其核心专长是识别病毒核酸后，在极短时间内爆发式合成大量干扰素 3. 参与自身免疫病（如系统性红斑狼疮）的病理过程。	细胞内体高表达 TLR7 和 TLR9（专职识别单链RNA和未甲基化DNA CpG岛） 表面标志: BDCA-2 (CD303), CD123	Ⅰ型干扰素 (大量 IFN-α、IFN-β)
moDC(单核细胞衍生树突状细胞 / Monocyte-derived DC)	1. 源于血液中的单核细胞 (Monocytes) 2. 在炎症或感染诱导下（依赖 GM-CSF 和炎症信号）分化而来	正常稳态下极少存在；仅在感染、组织损伤或严重炎症区域大量涌现	1. 应急状态下的“炎症放大器”与替补提呈 2. 在感染局部吞噬病原体，大量分泌炎症细胞因子维持局部抗菌反应 3. 在重度炎症时，协助 cDC 提呈抗原给效应 T 细胞	CD11c, CD11b, CD14 (分化前), MHC-II, CD80/86	TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-23

巨噬细胞分类

细胞类型	M1 型巨噬细胞 (经典活化 / Classically Activated)	M2 型巨噬细胞 (替代活化 / Alternatively Activated)
对应的免疫应答	I 型免疫应答 (对抗病毒、胞内细菌)	Ⅱ型免疫应答 (对抗寄生虫、过敏反应及修复)
主要诱导/活化信号	1. IFN-γ (来自 Th1、NK 细胞、ILC1) 2. TLR 配体 (如细菌脂多糖 LPS)	IL-4、IL-13 (来自 Th2、ILC2、肥大细胞、嗜酸性粒细胞)
核心功能与生理作用	1. 杀菌杀毒与抗肿瘤：产生大量活性氧和一氧化氮，具有极强的溶酶体破坏力和细胞毒性 2. 促炎症反应：引发局部组织急性发炎，招募其他白细胞 3. 强效提呈抗原，推动 Th1 免疫级联反应	1. 组织修复与重塑：促进血管生成、成纤维细胞增殖及胶原蛋白沉积 2. 抗炎与免疫抑制：抑制 M1 型炎症（且抗原提呈作用弱），促进伤口愈合 3. 抗寄生虫：在蠕虫感染中形成肉芽肿包裹寄生虫(注：在肿瘤微环境中，肿瘤相关巨噬细胞 TAM 常呈 M2 型，帮助肿瘤逃避免疫监视)
特征性酶与代谢途径	高表达 iNOS (诱导型一氧化氮合酶)，将精氨酸转化为一氧化氮 (NO，有剧毒) 和瓜氨酸，用于杀伤病原体	高表达 Arg-1 (精氨酸酶-1)，将精氨酸转化为鸟氨酸和多胺，用于细胞增殖和组织基质修复
特征性表面标志物	MHC-II (高表达), CD80/CD86 (高表达), CD64 (FcγRI), CD16/32	CD206 (甘露糖受体), CD163 (清道夫受体), MHC-II (相对较低), Dectin-1
主要分泌的细胞因子	促炎/Th1驱动型： IL-12, TNF-α, IL-1β, IL-6, CXCL8 (IL-8)	抗炎/修复型： IL-10 (强效免疫抑制), TGF-β (促进纤维化)

人类MHC基因（HLA）的示意图

MHC-I与MHC-II的结构比较

MHC-I 与 MHC-II 类分子核心性质对比

比较维度	MHC-I 类分子	MHC-II 类分子
分子结构	异二聚体 (非对称)： 一条重链 (α链) + 一条轻链 (β2-微球蛋白，β2m)	异二聚体 (对称)： 一条 α 链 + 一条 β 链
多肽结合槽 (槽壁构成)	由 α 链的 α1 和 α2 结构域 共同构成	由 α 链的 α1 和 β 链的 β1 结构域 共同构成
结合多肽特征	短肽 (8~11个氨基酸) 结合槽两端封闭（像个口袋，两端锚定）	长肽 (13~18个氨基酸，甚至更长) 结合槽两端开放（像个热狗通道，两端可延伸）
细胞表达分布	几乎所有有核细胞表面 （以及血小板；成熟红细胞无核故不表达）	专职抗原提呈细胞 (APC) 表面 （树突状细胞、巨噬细胞、B细胞、胸腺上皮细胞等）
人类经典基因编码 (HLA)	HLA-A, HLA-B, HLA-C （位于 MHC 基因复合体的 I 类基因区）	HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR （位于 MHC 基因复合体的 II 类基因区）
多态性（群体中单个基因座存在两个以上不同等位基因的现象）	α1&α2	β1
抗原主要来源	内源性抗原 （细胞内部合成的蛋白质，如病毒蛋白、肿瘤突变蛋白、自身蛋白）	外源性抗原 （通过吞噬/内吞作用从细胞外摄取的蛋白质，如游离细菌、毒素）
抗原加工途径	胞质溶胶途径 (Cytosolic pathway)： 蛋白酶体降解 → TAP 转运至内质网 → 与 MHC-I 结合	内体/溶酶体途径 (Endocytic pathway)： 溶酶体降解 → 恒定链(Ii) 引导至 MIIC 囊泡 → HLA-DM 介导 CLIP 交换 → 与 MHC-II 结合
抗原提呈对象	CD8+ 细胞毒性T细胞 (CTL)	CD4+ 辅助性T细胞 (Th)
共受体结合位点	CD8 分子结合于 MHC-I 的 α3 结构域	CD4 分子结合于 MHC-II 的 β2 结构域

MHC-I类分子

总结：常见MHC-Ib 分子特征总结表

MHC-Ib类别	CD1d	MIC (MICA / MICB)	MR1	HLA-E	HLA-A~C（经典MHC-I）
MHC编码	否（人类由1号染色体编码）	是（人类由6号染色体MHC区域编码）	否（人类由1号染色体编码）	是（人类由6号染色体MHC区域编码）	是（人类由6号染色体MHC区域编码）
β2微球蛋白	有（结合β2m维持结构）	无（完全不结合β2m）	有（结合β2m维持结构）	有（结合β2m维持结构）	有（结合β2m维持结构）
分布细胞	主要在 APC（树突状细胞、巨噬细胞、B细胞）及部分肠道上皮细胞	正常组织极少；高表达于受应激、感染的上皮细胞及多种肿瘤细胞表面	广泛分布于几乎所有有核细胞表面	广泛分布于所有有核细胞表面（肿瘤/母胎界面常高表达）	广泛分布于所有有核细胞表面
提呈抗原	脂类和糖脂类抗原（如α-半乳糖神经酰胺 α-GalCer）	不提呈抗原（它本身直接作为配体）	维生素B的代谢副产物/核黄素（如核黄素前体 5-OP-RU）	经典MHC-I分子的前导肽、部分病毒肽（如HCMV UL40）	多肽
结合TCR	恒定TCR（人：Vα24-Jα18）	主要是 γ：δ TCR（Vδ1+ T细胞）	恒定TCR（人：Vα7.2-Jα33）	极少数特异性CD8+ T细胞的 αβ TCR	经典α：βTCR
结合NK受体	无经典NK受体结合	NKG2D（活化型受体，属于KLR家族）	无经典NK受体结合	CD94/NKG2A（抑制型） CD94/NKG2C（活化型） 皆属于KLR家族，识别MHC-Ib	KIR2DL/3DL（抑制型） KIR2DS/3DS（活化型） 皆属于KIR家族，识别MHC-I
被什么细胞识别	iNKT细胞（恒定自然杀伤T细胞）	NK细胞、γ：δ T细胞、部分CD8+ T细胞	MAIT细胞（黏膜相关恒定T细胞）	NK细胞、γ：δT细胞为主、部分CD8+ T细胞	CD8+T
生物学效应	免疫调节与桥梁作用： 诱导iNKT细胞在几小时内释放细胞因子（如 IFN-γ , IL-4），迅速募集并激活下游的T、B、NK细胞，架起固有与适应性免疫的桥梁	直接清除应激/恶变细胞： 通过NKG2D直接触发细胞毒性杀伤并释放 IFN-γ，彻底清除肿瘤细胞或病毒感染的上皮细胞	快速黏膜抗菌防御： 活化后的MAIT细胞迅速释放穿孔素、颗粒酶以及 IFN-γ和 IL-17，介导靶细胞裂解，针对肠道/呼吸道等黏膜屏障的细菌、真菌感染建立超快速的第一道防线	双向调节： 1. 生理状态：维持自身外周耐受，保护正常细胞 2. 病理状态：被肿瘤或CMV病毒利用，通过高表达来抑制NK细胞活性，实现免疫逃逸	细胞杀伤效应

经典的MHC-I与MHC-II途径

外源性交叉抗原提呈的机制

1、某些外源性抗原从内体或者吞噬溶酶体中溢出进入胞质或直接穿越细胞膜进入胞质，TAP转运入ER与MHC I结合

2、溶酶体中形成的抗原肽通过胞吐作用被排出细胞外，然后与细胞膜上的空载MHC I类分子结合而被提呈

3、细胞表面的MHC I类分子被重新内吞进入内体，新合成的MHC I类分子也可以进入内体，在内体中它们直接与外源性抗原肽结合形成复合物而被提呈

内源性交叉抗原提呈的机制

1、含有内源性抗原的细胞或凋亡小体被APC摄取，形成内体

2、细胞自噬时，自噬体可以与MIIC 结合

3、内源性抗原肽被释放出细胞外，然后与细胞膜表面的空载MHCII类分子结合为复合物

参考资料

Kuby Immunology(7th edition)

Janeway's Immunobiology(9th edition)

医学免疫学（人民卫生出版社，第八版）

病理学（人民卫生出版社，第十版）

https://en.wikipedia.org/wiki/Cluster_of_differentiation